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血清视黄醇结合蛋白评估万古霉素相关肾毒性的应用分析

2024-02-05 15 上传者：管理员

摘要：目的分析血清视黄醇结合蛋白(RBP)评估万古霉素相关肾毒性的临床应用价值，为早期识别万古霉素相关肾毒性提供参考。方法选取2019年8月—2021年12月广西国际壮医医院收治的接受静脉滴注万古霉素治疗的成人住院患者111例病历资料。万古霉素相关肾毒性是指万古霉素治疗期间，血肌酐(SCr)水平较正常值上限升高≥26μmol/L。据此，将患者分为肾毒性组和非肾毒性组，分别采用肌氨酸氧化酶法和胶乳增强免疫透射比浊法测定SCr、RBP水平。分析2组患者SCr、RBP水平的差异性。结果发生肾毒性患者19例(17.12%)。肾毒性组患者的SCr水平明显高于非肾毒性组，差异有统计学意义(P<0.05)。2组患者RBP水平比较差异无统计学意义(P>0.05);且RBP早期诊断万古霉素相关肾毒性的效能低。SCr的阳性检出率高于RBP的阳性检出率(P<0.05),二者血清水平关联程度低(r=0.215)。联合使用肾毒性药物、利尿剂及合并脓毒症并不是万古霉素相关肾毒性的危险因素。结论血清RBP对早期评估万古霉素相关肾毒性尚缺乏敏感性与特异性。

关键词：
RBP
万古霉素
肾毒性
血清视黄醇结合蛋白
血肌酐
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万古霉素是临床上治疗耐药性金黄色葡萄球菌的一线药物，肾毒性仍是其最严重的不良反应，其发生率为4%～43%[1]。目前。临床上主要通过检测血肌酐(SCr)来评估肾功能变化。因SCr会受到肾小球滤过率、年龄、性别及肌肉质量等多种因素的影响，临床上需要较为理想的肾功能标志物来早期诊断急性肾损伤[2]。视黄醇结合蛋白(RBP)是21 KDa的低分子蛋白，约10%可通过肾小球滤过并在近端小管重吸收[3]。研究发现，血清RBP是早期检测肾功能损伤的敏感性生物标志物[4,5]。但临床上尚缺乏应用血清RBP评估万古霉素相关肾毒性的相关研究。本研究分析血清RBP评估万古霉素相关肾毒性的临床应用价值，报道如下。

1、资料与方法

1.1 资料来源

选取2019年8月—2021年12月广西国际壮医医院收治的接受静脉滴注万古霉素治疗的成人住院患者111例病历资料。本研究经医院医学伦理委员会核准。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：年龄>18岁，万古霉素静脉滴注>48 h, 中性粒细胞计数≥1 000×109/L。排除标准：合并慢性肾病或肝功能异常者；甲状腺功能异常患者；本研究前7 d内使用造影剂的患者；缺乏SCr、RBP实验室检查的患者。

1.3 药品、试剂与仪器

1.3.1 药品：

注射用万古霉素，规格：0.5 g/支，批号：207294A,216061A等，由VIANEX S.A.(PLANT C)生产(LILLY S.A.分装)。

1.3.2 试剂：

(1)SCr, 规格：R1 4×59 ml+R2 2×42 ml, 批号：10500140400;(2)血清RBP,规格：R1 1×45 ml+R2 1×16 ml, 批号：10500287600。试剂厂家均为深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司。

1.3.3 仪器：

迈瑞全自动生化仪BS800,深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司产品。

1.4 研究方法

所有患者在使用万古霉素期间同时检测SCr、RBP水平，分别采用肌氨酸氧化酶法和胶乳增强免疫透射比浊法进行测定。肾毒性定义[6]:万古霉素治疗期间，SCr水平较正常值上限升高≥26 μmol/L。患者根据肾功能损伤与否分为肾毒性组和非肾毒性组。分别记录肾毒性组发生肾损伤时SCr、RBP水平；非肾毒性组万古霉素治疗结束后SCr、RBP水平。采用单因素分析来比较2组患者间生理因素、联用肾毒性药物、合并症，以及SCr、RBP水平的差异性。在单因素分析中，对于P<0.100的因素，则纳入多因素Logistic回归分析，以检测肾毒性相关的危险因素。

1.5 统计学方法

用SPSS 22.0软件对数据进行统计分析。定性资料采用χ2检验或Fisher精确性检验进行分析，用百分率表示。定量资料采用非参数检验法进行分析，用中位数+四分位数间距(IQR)表示。定量资料的相关性应用Spearman秩相关进行分析；多元Logistic回归分析用于肾毒性危险因素的评估；受试者工作特征(ROC)曲线用于诊断效能的判断。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 一般资料、联合用药、合并症及SCr、RBP水平比较

111例患者中，男78例(70.27%),女33例(29.73%);总体年龄中位数(四分位间距)为52.00(41.00～66.00)岁。患者中发生肾毒性19例(17.12%)。2组性别、年龄、身高及体质量比较差异无统计学意义(P>0.05);纳入统计分析的肾毒性药物中，均未发现存在联合使用两性霉素B静脉滴注的病例；肾毒性组的呋塞米使用率高于非肾毒性组，差异有统计学意义(P<0.05);而2组氨基糖苷类的使用率比较差异无统计学意义(P>0.05);肾毒性组SCr水平高于非肾毒性组，差异有统计学意义(P<0.05);2组血清RBP水平比较差异无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 肾毒性组与非肾毒性组一般资料比较

2.2 SCr与RBP诊断肾毒性效能比较

经ROC曲线分析得出，SCr的曲线下面积为0.885(95%CI 0.793～0.977,P<0.05),而RBP的曲线下面积为0.489(95%CI 0.335～0.643,P>0.05),则SCr的诊断效能明显强于RBP,见图1。

图1 SCr与RBP的ROC曲线分析

2.3 SCr与RBP阳性检出率比较

SCr的阳性检出率高于血清RBP的阳性检出率，差异有统计学意义(P<0.05);SCr+RBP阳性检出率与单项SCr阳性检出率相同，提示单项RBP检测的阳性病例已包含于单项SCr检测阳性病例中，见表2。

表2 19例肾毒性患者SCr、RBP及联合检测阳性检出率比较

2.4 血清RBP与SCr的相关性

根据Spearman秩相关分析结果，SCr与RBP的相关程度低(r=0.215),见图2。

图2 SCr与RBP的相关性分析(r=0.215)

2.5 肾毒性危险因素的评估

经单因素分析后，年龄、联用呋塞米及氨基糖苷类、合并脓毒症、SCr纳入多因素分析，经过Logistic回归模型分析，SCr是万古霉素相关肾毒性的危险因素(P<0.05),其优势比为1.068,见表3。

表3 万古霉素相关肾毒性危险因素的评估

3、讨论

由于SCr对急性肾功能损伤的诊断存在滞后性，其检测值可维持在参考范围内，直至50%的肾功能丧失时，SCr水平会显著升高[2]。故寻求新型肾功能标志物成为临床迫切的需求。

RBP是脂质运载蛋白超家族的成员，其分子量为21 KDa[7]。在循环系统中，RBP与甲状腺素转运蛋白相结合，生成80 KDa复合物，该复合物将维生素A(视黄醇)运输到目标组织中，并释放出视黄醇，游离的视黄醇结合蛋白可被肾小球自由滤过，随后可被近端小管重吸收并分解代谢排入尿液，肾脏是消除RBP的脏器[8,9]。研究发现，在体外循环术后引起肾功能损伤的患儿中，其尿液RBP水平在术后2～12 h显著高于术前，对早期诊断肾损伤具有应用价值[10]。而血清RBP大多是在慢性肾损伤群体中进行研究，如李光荣等[5]研究发现，血清RBP对诊断2型糖尿病早期肾功能损伤具有临床应用价值；江玮[11]与蔡德佩等[12]研究发现，血清RBP对于慢性肾病早期肾功能损伤具有诊断价值。但目前尚缺乏应用血清RBP评估万古霉素相关肾毒性的临床研究。

万古霉素的肾毒性与万古霉素引起氧化应激反应相关：万古霉素重吸收到肾小管细胞后，可间接产生活性氧并在近端肾小管中诱发炎性反应，这是万古霉素引起肾损伤的主要机制[13]。本研究结果显示，2组血清RBP水平比较差异无统计学意义；与SCr相比，血清RBP的阳性检出率低于SCr, 且血清RBP与SCr的关联程度低，究其原因可能为以下几点：(1)RBP是由肝细胞内质网合成的一种小分子蛋白质，可自由通过肾小球，当肾脏滤过功能显著降低和(或)肾血流量明显减少时，才会导致RBP滤过减少，从而引起血液中RBP蓄积增加，提示其在肾小球滤过功能减退的早期是不受影响的；(2)SCr水平受到感染因素的影响，重症感染(尤其是脓毒症时)可激发系列连锁反应，即免疫机制应答、炎症级联反应激活和凝血途径紊乱之间复杂的相互作用导致微血管功能障碍、内皮损伤、微血栓形成、肾小管上皮细胞损伤等病理生理变化，最终表现为急性肾功能损伤[14];(3)万古霉素是应用于重症感染的强效抗生素，其主要(>90%)经肾脏消除，可在近端小管蓄积并引起氧化应激反应，引起肾小管坏死，降低肾小球滤过率，进而表现为SCr水平升高[13]。当然，确切的机制尚有待进一步研究以阐明血清RBP水平在万古霉素相关肾毒性人群中无明显异常的原因。

本研究结果显示，联合使用肾毒性药物、利尿剂及合并脓毒症并不是万古霉素相关肾毒性的危险因素。Sales等[15]研究报道，万古霉素相关肾毒性的危险因素包括，日剂量>4 g, 疗程>14 d和持续高谷浓度水平(>20 mg/L),并未将联合肾毒性药物、利尿剂或合并脓毒症纳入危险因素的范畴。随着医疗质量的发展，合理用药理念的渗透，联合使用多种肾毒性药物可能引起肾功能损伤的问题普遍受到关注，即便存在联合用药，亦加大了对24 h出入量及肾功能的监测，并增加尿液的排泄量，以免药物在肾小管蓄积。

理想的生物标志物应是无创、快速和经济的，并具有高灵敏度和特异度，对肾脏具有特异性，在肾损伤的早期即可检测阳性，并与肾损伤的预后相关[2,16]。

综上所述，在出现肾毒性的患者中，血清RBP水平并未显著升高，其对万古霉素相关肾毒性的早期诊断效能低于SCr, 并与SCr之间的相关程度低，对万古霉素相关肾毒性的早期诊断缺乏特异度、敏感度和准确度。

参考文献:

[4]周敏,薛文翠,李霞,等.高血压肾损伤早期诊断实验室检测指标的选择[J].现代仪器与医疗,2019,25(1):41- 44.

[5]李光荣,刘靳波,明兰.血清视黄醇结合蛋白检测对2型糖尿病患者早期肾功能损伤诊断的价值[J].国际检验医学杂志,2015,36(8):1057-1058.

[10]刘建华,谢才姣,李李.盐酸氨溴索对体外循环患儿术后肾功能的影响[J].中国当代儿科杂志,2009,11(8):656- 658.

[11]江玮.血清胱抑素C和视黄醇结合蛋白联合检测在慢性肾脏病早期肾功能损伤中的诊断价值[J].中外医学研究,2019,17(34):65- 67.

[12]蔡德佩,王聪,王晓琴.血清视黄醇结合蛋白及胱抑素C检测诊断慢性肾脏病早期肾功能的临床效果[J].中外女性健康研究,2020(8):181-182.

文章来源:覃小玲,庞惠媚.血清视黄醇结合蛋白评估万古霉素相关肾毒性的应用分析[J].临床合理用药,2024,17(05):163-165+169.