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新型淋巴示踪剂—示踪用盐酸米托蒽醌注射液

2024-02-27 966 上传者：管理员

摘要：规范的淋巴结清扫是恶性肿瘤根治性手术的关键，但目前国内的淋巴示踪剂选择有限。沈阳药科大学王淑君团队经过多年研发，创新性研发了全球首个生物自主装纳米晶淋巴靶向示踪剂——示踪用盐酸米托蒽醌注射液。该药经过了临床前动物研究以及Ⅰ～Ⅲ期临床研究，2021年6月在国内获批上市。目前该药已广泛应用于甲状腺癌淋巴清扫术和乳腺癌前哨淋巴结活检术中，其示踪效果和安全性得到了临床验证。本文从药物的作用机制、使用方法、有效性与安全性、药代动力学、与传统化疗药米托蒽醌的区别等方面进行阐述，为示踪用盐酸米托蒽醌注射液的临床应用提供参考。

关键词：
乳腺癌
淋巴示踪剂
甲状腺癌
示踪用盐酸米托蒽醌注射液
纳米晶体
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近十几年来，全球恶性肿瘤的发病率和死亡率均呈持续上升态势，已成为严重威胁人群健康的主要疾病之一[1]。恶性肿瘤主要通过区域引流淋巴管及淋巴结转移扩散，淋巴结转移的数量、位置影响着疾病危险分层和术后治疗方案[2,3]。因此，规范的淋巴结清扫是根治性手术的关键。示踪剂的应用可为淋巴清扫和前哨淋巴结活检提供导航作用，有助于肿瘤准确分期、制定治疗方案、降低淋巴转移风险、减少手术并发症，为患者带来临床获益。

示踪用盐酸米托蒽醌注射液是全球首个也是唯一一个通过生物自组装纳米颗粒技术实现淋巴靶向性示踪的新型示踪剂，通过处方和工艺的创新，改变了传统米托蒽醌的适应证和给药方式，可有效染色肿瘤引流区的淋巴结，提高淋巴清扫和前哨活检的准确性和彻底性。示踪用盐酸米托蒽醌注射液已获批用于甲状腺手术区域引流淋巴结的示踪、乳腺癌前哨淋巴结的示踪，成为甲乳临床中唯一具有淋巴示踪适应证的药物，填补了国内临床治疗空白和医保目录空白。

1、作用机制

传统的化疗用米托蒽醌属于蒽环类抗肿瘤药物，可用于治疗淋巴瘤、卵巢癌、乳腺癌等肿瘤，目前临床主要用于血液肿瘤的治疗。沈阳药科大学博士生导师王淑君教授团队借助先进的纳米技术平台，筛选了200多种有色化合物，终于在2009年发现深蓝色的米托蒽醌的示踪潜力。通过专利技术工艺改造，利用米托蒽醌本身具备的淋巴系统趋向性及自身颜色显深蓝色的特点，结合纳米颗粒递送技术，改变了传统米托蒽醌的适应证和给药方式，将其开发作为新型淋巴示踪剂，成为全球首个淋巴靶向生物自组装纳米晶示踪剂，也是我国首个获批用于甲状腺癌、乳腺癌手术的淋巴示踪药品，可用于临床肿瘤手术中精确示踪淋巴结，有利于降低肿瘤淋巴转移风险、减少手术并发症，为肿瘤分期及后续治疗方案提供指导。

示踪用盐酸米托蒽醌注射液局部注射后，在生理条件下通过非共价键自组装形成粒径均匀、直径约100 nm的纳米晶体[4]。此纳米晶体粒径大于毛细血管内皮细胞间隙(30～50 nm),小于毛细淋巴管内皮细胞间隙(120～500 nm),可通过内皮间隙并利用巨噬细胞吞噬选择性进入毛细淋巴管内，然后通过淋巴引流到达并富集于区域淋巴结，将淋巴结染成蓝色，从而达到淋巴示踪效果。

2、使用方法

不同于化疗用米托蒽醌的静脉滴注、周期性给药方法，示踪用盐酸米托蒽醌注射液为局部注射、单次给药，掌握恰当的注射方法有助于提高示踪效果。

示踪用盐酸米托蒽醌注射液应用于甲状腺癌淋巴清扫术时，首先暴露甲状腺被膜(注意保甲状腺真被膜的完整性),然后用1 mL注射器抽取示踪剂在甲状腺腺体内多点注射，建议进针深度不宜过深，以2～3 mm为宜，每个点位注射0.05～0.20 mL。拔针后用纱布轻压针眼或用双极电凝，以免示踪剂外溢。等待5 min后清晰地看到淋巴管及淋巴结染色后，即可行甲状腺手术[5]。

在乳腺癌前哨活检术中，对于计划接受乳房切除者，在患侧肿瘤周围或乳晕后方皮下注射。对于计划接受保乳手术者，在患侧肿瘤周围皮下深部注射。可根据临床具体情况决定注射剂量，最低给药剂量0.5 mL,总剂量一般不超过2.0 mL[6]。

示踪用盐酸米托蒽醌注射液的专利处方工艺保证了其淋巴靶向能力和示踪效果，使用时无需稀释，避免注入血管。注射时如果出现渗漏，可局部以适量0.9%NaCl冲洗。退针时应保持持续回抽注射器形成负压拔针避免药物残留。

3、示踪效果

临床前药效学显示示踪用盐酸米托蒽醌注射液在小鼠、大鼠和家兔中淋巴示踪的效果良好，不蓝染血管，淋巴结定位精准，周围组织弥散少无蓝染，注射部位残留较少。在注射后10 min均可达示踪要求，30 min可达最大淋巴示踪效果，淋巴结蓝染稳定保持到180 min, 见图1。

甲状腺Ⅱ/Ⅲ期空白对照临床试验[7]纳入496例受试者并随机分为2组，试验组接受示踪用盐酸米托蒽醌注射液进行淋巴示踪，空白对照组不注射任何示踪剂。结果显示：示踪用盐酸米托蒽醌注射液示踪精准，淋巴结染色率高达90.5%、甲状旁腺误染率为0;显著提高淋巴结清扫数量[试验组(13.0±7.3)枚/人vs空白对照组(10.1±6.4)枚/人];显著提高微小淋巴结(≤10 mm)检出数量；保护甲状旁腺作用显著(试验组发生甲状旁腺误切的受试者为15例，误切率为6.6%,甲状旁腺误切个数为17个；空白对照组发生误切的受试者为62例，误切率为26.6%,甲状旁腺误切个数为67个，2组差异有统计学意义，P<0.001)。国家卫生健康委员会《甲状腺癌诊疗指南(2022年版)》[8]指出示踪用盐酸米托蒽醌注射液可用于甲状腺癌淋巴清扫和甲状旁腺保护。

乳腺癌Ⅱ/Ⅲ期自身对照临床试验中[9],受试者接受示踪用盐酸米托蒽醌注射液和核素双示踪，示踪用盐酸米托蒽醌注射液的前哨淋巴结检出率高达96.9%,非劣于对照组核素。《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2024年版)》[10]和《乳腺癌前哨淋巴结活检规范化操作指南(2022年精要版)》[11]推荐示踪用盐酸米托蒽醌注射液用于乳腺癌前哨淋巴结活检。

图1 大鼠皮下注射后不同时间的淋巴示踪效果

4、药代动力学研究

化疗用米托蒽醌不具有淋巴系统靶向作用，静脉滴注后直接进入血液循环。而示踪用盐酸米托蒽醌注射液局部注射后可在体内自然分布至淋巴组织，全身作用低。因此两者不可相互替代。

荷瘤小鼠皮下注射5 mg·kg-1示踪用盐酸米托蒽醌注射液后，0.5 h后药物在淋巴结达到药物峰浓度(peak concentration of drug, Cmax),在心、肝、肾内2 h后达到Cmax且显著低于淋巴结。值得注意的是，24 h内药物在肺、脾、脑和血浆中的浓度均低于检测定量下限。在任何时间点，淋巴结中的米托蒽醌浓度水平均远高于其他组织。示踪用盐酸米托蒽醌注射液在淋巴结内摄取率是心、肝、脾、肺、肾、脑、血浆等组织的81倍[4]。以上结果表明药物具有淋巴靶向性，对全身其他组织器官影响小。

示踪用盐酸米托蒽醌注射液注射到甲状腺腺体后，迅速到达区域引流淋巴结，药物随注射部位和淋巴组织的切除而清除，极微量进入血液循环。在甲状腺Ⅰ期试验中[12],注射药物后约10 min达到Cmax,给药30 min后血浆中药物几乎完全消除。注射剂量为0.6 mL(5 mg·mL-1)时，Cmax为13.1 ng·mL-1,与LARSON等[13]报道的急性白血病患者静脉滴注米托蒽醌10～12 mg·m-2·d-1的达峰浓度(510±206) ng·mL-1相比，示踪用盐酸米托蒽醌注射液的Cmax显著偏小，仅为米托蒽醌化疗用的2.6 %。

在乳腺癌的Ⅰ期耐受性和药代动力学试验中[14],示踪用盐酸米托蒽醌注射液给药后血药浓度总体呈剂量依赖性趋势，给药后15～30 min达到Cmax,60 min后血浆中药物几乎消除完全。当注射剂量为2 mL时，检测到的最高浓度仅为79.4 ng·mL-1,AUC为3 143 ng·min·mL-1,远远低于米托蒽醌应用于卵巢癌化疗剂量(20～25 mg·m-2)时的AUC为33 600～102 000 ng·min·mL-1 [15]。

少量入血的示踪用盐酸米托蒽醌注射液参照米托蒽醌的代谢途径，初始消除发生在肝内，主要通过胆汁由粪便排出，仅少量通过尿液排泄。大多数米托蒽醌以原型消除，少部分以代谢物形式消除。目前发现的代谢物主要为米托蒽醌单羧酸和二羧酸衍生物[16]。

5、安全性评价

传统化疗用米托蒽醌属周期非特异性药，具有细胞毒作用。骨髓抑制是米托蒽醌剂量限制性毒性，治疗卵巢癌的最大耐受剂量为75 mg·m-2[15]。大多数作者推荐的剂量成人单一用药为12～14 mg·m-2,静脉注入，3～4周1次[17]。米托蒽醌心脏毒性很低，当累积剂量达到或超过175 mg·m-2时，警惕发生心脏毒性[17]。

虽然示踪用盐酸米托蒽醌注射液的主要成分也是米托蒽醌，但是不同于肿瘤患者的周期性化疗，其作为淋巴示踪剂，为术中一次性用药，剂量低、次数少。注射后药物迅速靶向淋巴结，只有极微量入血，且大部分药液在术中随注射部位和淋巴组织切除而清除，因此全身毒性低，不存在骨髓抑制、心脏毒性、消化道毒性、脱发等药物不良反应。

示踪用盐酸米托蒽醌注射液的甲状腺Ⅰ期[12]和Ⅱ/Ⅲ期[7]临床研究暂未观察到药物相关的不良反应。乳腺癌Ⅰ期临床试验[14]发生1例与药物有关的术后皮肤局部蓝染，随访期间自行消退。乳腺癌Ⅱ/Ⅲ期临床试验[9]与药物可能相关的不良反应发生率为4.1%,药物不良反应主要表现为肝功能生化指标的一过性异常，患者在随访过程中肝功能自行恢复正常或经过对症治疗后痊愈。出现肝功能生化指标异常的原因可能是米托蒽醌主要经过肝代谢，提示既往肝功能不全的患者慎用。目前在临床试验和上市后应用中暂未见与示踪用盐酸米托蒽醌注射液药物相关的血液学毒性、致癌致畸、心肺肾等脏器功能障碍的病例报道。

6、讨论

目前国内淋巴示踪剂有纳米炭、亚甲蓝、放射性核素等。纳米炭是混悬液，易注射过量，泄露后易污染术野，尤其是在腔镜手术中容易影响术野清晰度。炭颗粒无法被机体代谢，可在术后皮肤表面残留影响美观，可在手术区域永久性沉积影响二次手术，进入毛细血管或毛细淋巴管后或有堵塞循环的风险。有文献曾报道[18]纳米炭引起过敏、甚至是过敏性休克的病例。亚甲蓝为亚硝酸盐中毒的解毒剂，我国临床也常超适应证将其用作淋巴示踪。亚甲蓝属于小分子，缺乏淋巴靶向，注射后易向周围组织弥散，染色淋巴结过多导致不必要的切除。亚甲蓝还可进入血液循环，可能产生全身药物不良反应如心率紊乱、迟缓性运动障碍、神经毒性、精神异常等[19]。放射性核素示踪法因设备贵、耗时长、操作过程复杂、具有放射性，载体未获批等原因而难以推广应用。吲哚菁绿使用时需要特殊的荧光设备，需要相对昏暗的示踪环境，不利于手术的正常实施。此外，吲哚菁绿含有碘，有碘过敏史者禁用，制剂不完全溶解时，可能发生恶心、发热、休克[5]。示踪用盐酸米托蒽醌注射液作为一种新型淋巴靶向制剂，淋巴靶向性强、全身作用低、染色迅速、示踪精准不弥散、蓝染维持时间长、褪色慢、安全可代谢。与核素和吲哚菁绿相比，示踪用盐酸米托蒽醌注射液使用方便，无需仪器辅助、无放射性污染、无需配制质控稳定。同时，该药是目前国内唯一经过临床前动物实验及药品注册Ⅰ至Ⅲ期临床试验验证其安全性及疗效、并获得国家药品监督管理局批准上市的示踪剂，填补了甲乳临床空白，规范了临床用药，避免超适应证用药引起的风险，同时保证了手术疗效和医患权益。未来，更广泛且深入的临床研究将在其他肿瘤领域进行探索，或可为胃癌、结直肠癌、妇科肿瘤、黑色素瘤等领域的前哨活检和淋巴清扫提供更多选择。

参考文献:

[5]中国医疗保健国际交流促进会甲状腺疾病防治分会,中华预防医学会甲状腺疾病防治专业委员会,中国人体健康科技促进会甲状腺肿瘤专业委员会.甲状腺癌手术中淋巴结示踪技术规范应用专家共识[J].中华医学杂志,2022,102(48):3836-3841.

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[10]中国抗癌协会乳腺癌专业委员会,中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2024年版)[J].中国癌症杂志,2023,33(12):1092-1187.

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基金资助:国家“十三五”重大新药创制科技重大专项成果转化;