首页 > 论文范文 > 医药卫生论文 > KRT19与胃癌曲妥珠单抗疗效及预后生存的相关性研究

KRT19与胃癌曲妥珠单抗疗效及预后生存的相关性研究

2024-02-04 11 上传者：管理员

摘要：目的分析细胞角蛋白19(KRT19)与接受曲妥珠单抗治疗的胃癌(GC)患者的疗效和预后生存的相关性。方法选取2019年1月—2021年12月景德镇市第二人民医院收治的晚期GC患者100例作为研究对象，按KRT19的表达水平分为高表达组(n=50)和低表达组(n=50)。所有患者均采用静脉滴注曲妥珠单抗辅助治疗，比较2组患者近期疗效、生活质量(KPS)评分、不良反应发生情况和生存情况。结果低表达组近期疾病控制率为98.00%,高于高表达组的84.00%(χ2=4.396,P=0.036);治疗6个周期后，2组KPS评分较治疗前升高，且低表达组高于高表达组(P<0.05或P<0.01);治疗期间，2组白细胞降低、中性粒细胞减少、血小板下降和恶心呕吐发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05);通过为期6个月的随访，高表达组出现死亡2例，低表达组未出现死亡病例，2组6个月内生存率比较差异无统计学意义(96.00%vs. 100.00%,χ2=0.510,P=0.475)。结论 KRT19在GC患者组织中表达越高，患者接受曲妥珠单抗治疗的疗效越差，生活质量改善程度越不理想，但其对于患者不良反应发生率和生存率无明显影响。

关键词：
不良反应
曲妥珠单抗
生活质量
细胞角蛋白19
胃癌
加入收藏

胃癌(GC)在我国发病率较高，其发病与饮食结构、遗传因素等密切相关[1]。目前，根治性手术是唯一一种可能治愈GC的方法，但早期GC一般无明显症状，大部分患者被确诊时疾病已发展至晚期，因此寻找能够预测预后和临床疗效的标志物具有重要意义[2]。曲妥珠单抗是一种人源化重组单克隆抗体，与人表皮生长因子受体2(HER2)胞外区具有高度亲和力，该药物可通过选择性抑制HER2来治疗GC,但不同的患者接受曲妥珠单抗治疗会有不同的治愈反应[3,4]。因此，预测接受曲妥珠单抗的患者的治愈反应对于医疗措施的设计有重要意义。有研究表明，细胞角蛋白19(KRT19)在恶性肿瘤中的表达水平对于疾病的预后有预测价值[5]。本研究分析KRT19与接受曲妥珠单抗治疗的GC患者的疗效和预后的相关性，结果报道如下。

1、资料与方法

1.1 临床资料

选取2019年1月—2021年12月景德镇市第二人民医院收治的晚期GC患者100例作为研究对象，男58例，女42例，年龄59～76(64.56±5.25)岁。检测患者组织中KRT19的表达情况，并按KRT19的表达水平分为高表达组(n=50)和低表达组(n=50)。2组患者临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05),见表1。本研究经医院伦理委员会审核批准。

表1 高表达组与低表达组临床资料比较 [例

1.2 病例选择标准

纳入标准：(1)经超声诊断、病理学检查确诊为GC;(2)年龄≥18岁，能够正常沟通交流；(3)无辅助化疗史；(4)资料完整；(5)行根治性肿瘤切除。排除标准：(1)复发性肿瘤患者或存在其他类型恶性肿瘤疾病者；(2)合并血液系统疾病，肝、肾等重要器官功能异常患者；(3)合并精神异常、心理障碍或意识丧失患者；(4)存在研究药物过敏史者；(5)存在听力、语言障碍患者；(6)依从性差者。

1.3 方法

1.3.1 样本预处理：

于手术后收集GC患者组织样本，将其剪碎并置于4%多聚甲醛中进行固定，并采用石蜡进行包埋，以制作病理切片。

1.3.2 免疫组化：

将GC组织切片脱蜡至水，再使用3%过氧化氢进行4 ℃过夜孵育。次日经37 ℃复温，并采用磷酸盐缓冲盐水(PBS,pH 7.2)冲洗3次。采用DBA试剂盒显色，于显色后用苏木素复染，最后进行脱水、封片。结果由2名病理科医师进行判定。判定标准：(1)染色强度标准：无色、弱染色、中等强度染色和强染色分别为0、1、2、3分。(2)阳性细胞占比评分标准：细胞染色阳性≤5%、>5%～25%、>25%～50%、>50%～75%和>75%分别为0、1、2、3、4分。综合评分=染色强度×阳性细胞占比。综合评分≤3分为低表达，>3分为高表达。

1.3.3 治疗方法：

所有患者均采用静脉滴注曲妥珠单抗辅助治疗，起始剂量为8 mg/kg, 静脉滴注90 min, 此后每3周1次，剂量为6 mg/kg, 静脉滴注30～90 min, 21 d为1个周期，共治疗6个周期。

1.4 观察指标与方法

(1)生活质量：治疗前及疗程结束2周时采用KPS评分标准对患者进行生活质量评估，日常生活正常，无异常症状为100分；活动正常，有轻微症状为90分；正常活动勉强，有较少症状为80分；日常生活维持困难但能自理为70分；大部分生活能够自理，少部分需要他人帮助为60分；日常生活总是需要他人照顾为50分；生活完全无法自理，特别需要帮助为40分。分值越低说明生活质量越差。(2)不良反应：观察患者用药后血液系统毒性反应和消化道反应等发生情况。(3)生存情况：随访6个月，统计2组死亡病例与生存率。

1.5 近期疗效评定标准

参照实体瘤疗效评价标准进行评价，肿瘤消失时间≥1个月为完全缓解(CR);肿瘤缩小超过50%且持续时间≥1个月为部分缓解(PR);肿瘤在缩小50%与增大25%之间，且时间持续≥1个月为稳定(SD);肿瘤增大超过25%或有新病灶出现为进展(PD)。疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/总例数×100%。

1.6 统计学方法

采用SPSS 21.0软件对数据进行统计分析。计量资料以表示，组间比较应用t检验；计数资料以频数/率(%)表示，组间比较应用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 近期疗效比较

低表达组近期DCR为98.00%,高于高表达组的84.00%,差异有统计学意义(χ2=4.396,P=0.036),见表2。

表2 高表达组与低表达组近期疗效比较

2.2 KPS评分比较

治疗前，2组KPS评分比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗6个周期后，2组KPS评分较治疗前升高，且低表达组高于高表达组，差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01),见表3。

表3 高表达组与低表达组治疗前后KPS评分比较

2.3 不良反应比较

治疗期间，2组白细胞降低、中性粒细胞减少、血小板下降和恶心呕吐发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05),见表4。

表4 高表达组与低表达组不良反应比较

2.4 生存情况比较

通过为期6个月的随访，高表达组出现死亡2例，生存率为96.00%(48/50);低表达组未出现死亡病例，生存率为100.00%。2组6个月内生存率比较差异无统计学意义(χ2=0.510,P=0.475)。

3、讨论

基因突变和幽门螺杆菌感染诱导的慢性胃炎是GC发展的主要危险因素，除此之外，吸烟、饮食结构、空气质量等也是影响GC发生的因素[6]。晚期患者的生存期较短，通常在1年左右[7]。此阶段的GC治疗一般采用姑息性化疗，但该方案有效率较低，且许多患者无法从中获益，使其总体疗效不佳[8]。GC晚期治疗失败率较高与目前缺乏预测性生物标志物有相关性，由于无法预测疗效与预后，使无法对患者进行有效分层，导致方案设计存在困难，无法个性化选择治疗策略[9]。靶向治疗是近年来新兴的恶性肿瘤治疗方法，其与化疗的结合，可提高患者总生存率，同时减轻耐药性与非选择性毒性，降低患者不良反应发生率[10,11]。曲妥珠单抗是被批准用于靶向治疗GC患者的药物之一，其主要通过选择性抑制HER2来发挥作用，但是不同患者对于曲妥珠单抗的反应不同[12,13]。因此需要对患者进行分层，以制定科学合理的治疗计划。

部分GC患者会在治疗后复发，有研究证明外周血和淋巴结微转移是引起GC复发的重要原因，因此通过标志物明确患者发生转移对于术后辅助治疗有重要价值[14]。角蛋白是一种主要表达于上皮细胞中的中间丝蛋白，其对于细胞骨架的形成、细胞信号传导、应激反应等多种细胞活动具有重要作用[15]。多研究表明，许多角蛋白对于肿瘤的诊断有重要价值，其在肿瘤中的异常高表达与肿瘤的侵袭性有相关性[16]。KRT19主要表达于胃肠道上皮和导管上皮等上皮细胞，其在多种恶性肿瘤中的表达存在明显差异[17]。有研究表明，肝细胞癌中的级联反应对于疾病的进展有明显调节作用，其对于肿瘤的早期复发和微转移有促进作用[18]。KRT19能够调节部分肿瘤标志物的表达来对癌症干细胞重编程进行干预，对于癌症的治疗具有临床意义[19,20]。截止目前，KRT19对于GC发生发展的影响及其对于疾病的预后作用报道较少，其在GC肿瘤组织中的表达水平也有待研究。

本研究将研究对象分为高表达和低表达2个组别。2组患者临床资料比较差异无统计学意义，提示KRT19表达水平对于疾病分期、浸润性等均无影响。2组患者均接受术后曲妥珠单抗治疗，治疗后低表达组近期DCR高于高表达组，且治疗后2组患者生活质量均明显提高，低表达组评分高于高表达组，提示KRT19表达水平越高，对曲妥珠单抗治疗GC的效果相对越差，生活质量的改善效果越不明显。治疗期间，2组白细胞降低、中性粒细胞减少、血小板下降和恶心呕吐发生率比较差异均无统计学意义。通过随访了解到，高表达组在6个月内出现死亡2例，低表达组未出现死亡病例，2组6个月内生存率比较差异无统计学意义。提示KRT19表达情况对患者出现不良反应和死亡病例影响不大，但由于本研究样本量较小，结果可能发生偏差。因此在未来的研究中，仍需扩大样本量深入研究。

综上所述，KRT19在GC患者组织中表达越高，患者接受曲妥珠单抗治疗的疗效越差，生活质量改善程度越不理想，但其对于患者不良反应发生率和生存率无明显影响。

参考文献:

[1]殷飞,王可武,胡琴.化疗前乳酸脱氢酶水平与中晚期胃癌姑息性化疗患者预后的关系[J].海军医学杂志,2021,42(3):321-324.

[8]郑宇,张学军,石宝琪,等.高龄晚期胃癌患者不同姑息性介入治疗前后生活质量及焦虑状态的临床观察[J].介入放射学杂志,2020,29(2):149-153.

[10]陈振瑾.用于老年性胃癌靶向药物治疗进展[J].重庆医学,2020,49(7):1184-1188.

[11]王国欣,王平.靶向治疗联合化疗在进展期胃癌中的应用进展[J].医学研究生学报,2020,33(8):873- 878.

[12]童刚领,程勃然,吴烜,等.曲妥珠单抗联合FLOT方案围手术期治疗可手术HER-2阳性进展期胃癌的疗效和安全性[J].现代肿瘤医学,2021,29(4):616- 620.

[13]朱柠,陈佳琦,杨梦园,等.早期肿瘤退缩和肿瘤反应深度与曲妥珠单抗联合化疗一线治疗人表皮生长因子受体2阳性晚期胃癌患者疗效及预后的关系[J].中华肿瘤杂志,2020,42(10):869- 875.

[16]陈琼英,赵雪峰,韩福刚.胃癌能谱CT表现与肿瘤标志物CEA､CYFRA21-1浓度的相关性[J].中国老年学杂志,2019,39(13):3148-3151.

[19]郑洁.长链非编码RNA KRT19P3在胃癌增殖和转移中的作用及分子机制研究[D].济南:山东大学,2019.

[20]柳兴源,李菁媛,杨静.胰腺癌诊断和预后关键生物标志物的筛选鉴定和综合分析[J].肿瘤防治研究,2020,47(1):46-51.

基金资助:江西省卫健委科技计划项目(202212046);