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孕中期血清sFlt-1、PIGF和补体系统激活因子对子痫前期危险因素孕妇发生子痫前期的预测

2020-09-16 1565 上传者：管理员

摘要：目的：评价孕中期可溶性胎盘血管内皮生长因子受体-1(sFlt-1)、胎盘生长因子(PIGF)、sFlt-1/PIGF比值及补体系统激活因子对子痫前期危险因素孕妇发生子痫前期的预测价值。方法：采用病例对照研究。研究组包括165例至少具有一项子痫前期危险因素的孕妇，收集其孕20～26周之间的血清标本，采用酶联免疫吸附试验和免疫透射比浊法检测血清中的sFlt-1、PIGF、C3和B因子，计算sFlt-1/PIGF比值，绘制受试者工作特征(ROC)曲线。结果：子痫前期患病组与未患病组相比，sFlt-1、sFlt-1/PIGF、C3、B因子显著升高(均P<0.01),PIGF水平降低(P<0.001)。sFlt-1、PIGF、sFlt-1/PIGF、C3和B因子的ROC曲线下面积分别为0.663、0.770、0.786、0.644、0.690，其中sFlt-1/PIGF的cut-off值为3.3(灵敏度85.7%，特异性77.0%)。结论：子痫前期危险因素孕妇的外周循环中存在sFlt-1、PIGF、sFlt-1/PIGF变化和补体系统异常激活，对发生子痫前期有预测价值，且sFlt-1/PIGF表现最佳。

关键词：
可溶性胎盘血管内皮生长因子受体
子痫前期
胎盘生长因子
补体系统激活因子
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子痫前期（PE）是一种发生于孕期，伴随新发高血压和蛋白尿的多系统紊乱，可以增加母体和胎儿发病率和死亡率的综合征[1]。全世界发病率为2%～8%，部分呈现严重的临床进程，发展为<34周的早产且常伴随严重的母胎并发症。虽然对子痫前期的病因已有大量研究，但确切的发病机制尚不清楚。近年来，许多研究集中在sFlt-1和PIGF浓度变化对子痫前期的影响，注意到子痫前期孕妇体内分泌过多的sFlt-1导致PIGF浓度降低，导致内皮功能障碍；与正常孕妇相比，子痫前期患者的补体系统激活因子表达更高[2]，体外研究发现补体系统的激活可以介导血管生成因子的异常表达，在子痫前期的发病机制中起重要作用。早期预测发生子痫前期的风险，进行适当干预，可改善母胎的生产结局。因此本研究将评价sFlt-1、PIGF、sFlt-1/PIGF和C3、B因子对发生子痫前期的预测价值。

资料和方法

一、研究对象

选自2016年10月至2017年10月间在北京大学第三医院妇产科就诊的至少具有一项子痫前期危险因素的孕妇300例，其中86例由于流产等原因排除，剩余214例。产后回顾分析214例观察对象，发病33例，组成患病组；根据具有子痫前期危险因素的孕妇中PE发病率为15%～20%，采用巢式分析选取132例组成未患病组，其中包括慢性高血压33例、2型糖尿病50例、肥胖（BMI≥28)24例、肾脏疾病10例、子痫前期病史5例、结缔组织病9例、双胎30例、高龄（≥35岁）80例。一般资料见表1。

子痫前期定义为在妊娠20周后孕妇出现高血压并存在任何一种器官或系统受累及，包括心、肺、肝、肾等器官受累及和血液系统、消化系统、神经系统的异常改变，包括胎盘-胎儿受累及等。因此关于子痫前期的判定涉及以下任何一项或多项：(1)尿蛋白≥300mg/24h，或蛋白肌酐比值≥30mg/mmol;(2)肾功能不全：血肌酐>90μmol/L;(3)肝损害：肝酶异常，血中转氨酶升高，和/或严重的右上腹部疼痛；(4)心肺损伤：心包积液、肺水肿等；(5)神经系统障碍：包括反射亢进、惊厥、持续性痉挛，或严重的头痛、视觉障碍等；(6)血液学改变：如血小板减少、弥漫性血管内凝血、溶血等；(7)胎儿生长受限等[3,4]。

二、研究方法

(1)标本收集：静脉取血4ml注入黄盖惰性分离胶管，3500r/min离心5min，吸取上清储存在-70℃低温冰箱。(2)试剂与仪器：美国R&DSystem提供的双抗体夹心酶联免疫分析法（ELISA）试剂盒，sFlt-1和PIGF的试剂批号和校准品批号分别为P153911、333688和P153411、336773;ThermoLabsystemsMultiskanAscent354测定吸光度（A)450值,通过AscentSoftwareVersion2.6软件对已知标准品的A值进行分析绘制标准曲线，并通过标准曲线计算血清中sFlt-1和PIGF的浓度。DiaSys公司的免疫透射比浊法试剂在BeckmanAU5800上测定C3、B因子。操作程序按照试剂盒说明书进行。

三、统计学方法

采用SPSS21.0进行分析。评估连续变量的正态性，如果正态分布，用均数和标准差表示,采用独立t检验。如果非正态分布，连续变量用中位数和范围表示，绝对变量用频率表示，采用卡方检验。所有统计学分析中，P<0.05为差异有统计学意义。ROC曲线用于为生化指标制定最佳的cut-off值，即最高灵敏性和特异性的值。

结果

一、一般资料比较

214例观察对象中33例（15.4%）发展为子痫前期。子痫前期的危险因素中，慢性高血压、肥胖及多胎对子痫前期的发展有意义（P=0.009,P=0.02,P=0.012）。患病组的新生儿体重明显低于未患病组（P=0.013），见表1。

表1患病组和未患病组的一般资料

二、患病组和未患病组sFlt-1、PIGF、sFlt-1/PIGF、C3、B因子水平比较

患病组的sFlt-1、sFlt-1/PIGF、C3、B因子水平较未患病组增高（均P<0.01),PIGF水平较未患病组降低（P<0.001），见表2。

表2患病组和未患病组sFlt-1、PIGF、sFlt-1/PIGF、C3、B因子比较

三、ROC曲线分析

sFlt-1、sFlt-1/PIGF、C3、B因子和PIGF的ROC曲线下面积（AUC）分别为0.663、0.786、0.644、0.690、0.770，因此对发生PE的预测中，sFlt-1/PIGF表现最佳，其cut-off值为3.3（灵敏度85.7%，特异性77.0%）。

讨论

慢性高血压、肥胖，多胎对PE的发展有意义，而且患病组新生儿体重较未患病组轻。生产周数的差异无统计学意义，与其他研究不一致[5]，归因于患病组未根据PE发病时间及严重程度进一步分类，而且研究对象多为迟发型子痫前期。

孕20-26周血清中sFlt-1、PIGF、sFlt-1/PIGF、C3、B因子水平变化对PE的发生有预测价值[6,7]。sFlt-1是一种具有酪氨酸激酶活性的糖蛋白，PIGF是一种血管内皮生长因子。sFlt-1通过结合和隔离促血管生成因子与受体flt-1和flk-1的相互作用，起到对PIGF的拮抗作用。PE孕妇分泌过多的sFlt-1导致PIGF减少，导致内皮功能障碍,从而引发PE的临床表现。补体系统的适度激活对维持正常妊娠很重要，但过度激活会造成靶器官损伤。C3裂解生成的C3a通过激活血管紧张素Ⅱ型1受体，在胎盘、肾脏组织中过度沉积，使sFlt-1释放增加。抑制C3a生成可减少sFlt-1释放[8]。B因子活化升高的起源尚不清楚[9]，但C3的裂解产物C3b和B因子作用产生C3bB，又在D因子的作用下裂解成C3bBb,C3bBb进一步使C3裂解,激活效应扩大。PE是一种异质性疾病，其发病机制不能由单一的信号通路解释[10]，血管生成的不平衡和补体系统的过度激活均可以导致PE。

sFlt-1/PIGF的AUC最大，为0.786，其最佳cut-off值为3.3，较其他研究所建立的值低[5,7]。OHAnita研究中sFlt-1/PIGF的cut-off值为5.50，但其研究人群数量较少，PE患病人数仅12例。有研究显示[11]，随孕期进程，sFlt-1逐渐升高至孕程结束，但在孕20～23周平均浓度略有下降；PIGF呈升高趋势，于孕34周后浓度降低，故孕20～23周的sFlt-1会影响最终的cut-off值。此次建立的cut-off值具有较高的灵敏性和特异性，以及较高阴性预测率（>95%），对预测PE发生，sFlt-1/PIGF具有更高价值。

参考文献：

[3]中华医学会妇产科学分会妊娠期高血压疾病学组.妊娠期高血压疾病诊治指南(2015)[J].中华围产医学杂志,2016,3(19):161-168.

[4]杨孜,张为远.妊娠期高血压疾病诊治指南(2015)解读[J].中国实用妇科与产科杂志,2015,31(9):836-841.

孙文苑,马利娟,吴思沂,贾珂珂,李淑芳,王妍.孕中期血清sFlt-1､PIGF和补体系统激活因子对子痫前期危险因素孕妇发生子痫前期的预测价值[J].中国妇产科临床杂志,2020,21(05):489-491.