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CCL18及其受体在女性恶性肿瘤中的研究现状
摘要：在女性恶性肿瘤发生发展过程中，趋化因子CCL18及其作用受体起到了非常重要的作用。在乳腺癌中，CCL18主要作用于PITPNM3受体激活下游信号通路NF-κB以及PI3K/Akt/GSK3β/Snail促进肿瘤转移。在宫颈癌、卵巢癌中CCL18相关基因呈现高表达，并可以作为诊断的生物标志物。CCL18还可以作用于子宫内膜癌的ERα受体促进子宫内膜癌细胞的上皮间充质转化。CCL18及其受体在女性恶性肿瘤进展中起至关重要作用，但是在子宫内膜癌、宫颈癌及卵巢癌中的具体作用受体及调控机制仍不明确，这有待后续的进一步研究。
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近年来，我国恶性肿瘤发病率呈逐步攀升势态，恶性肿瘤终末期患者进入生命最后阶段，本身因恶性肿瘤导致各种身体疼痛、机体失能，导致其生命质量严重下降，且随着死亡不断靠近，患者往往表现为痛苦、恐惧、焦虑、抑郁等一系列负性情绪，影响患者治疗依从性及治疗效果[1]。
2024-10-25
LARC患者术前进行新辅助放化疗（neoadjuvant chemoradiotherapy,NCRT）可发生肿瘤退缩、肿瘤降期，甚至达到病理完全缓解，从而提高手术切除率和保肛率，达到降低局部复发率、延长患者无病生存期的目的[4,5]。
2024-06-27
乳腺癌（breast cancer,BC）是女性最常见的恶性肿瘤之一，是女性癌症相关死亡的第二大原因[1]。据统计，2020年约有685 000名妇女死于乳腺癌，且有超230万新病例诊断为乳腺癌[2]。目前，乳腺癌的临床治疗主要采用手术切除和化学疗法。但是病程后期由于化疗耐药性的产生，许多患者最终容易发生复发和转移[3]。
2024-06-26
食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma, ESCC)在我国是最常见的EC组织学类型，病死率高、侵袭性强、诊治手段有限导致患者预后不良，5年生存率约为15%～20%[2],因此发现与该疾病发生发展相关基因，研究其潜在机制，对于开发可用于治疗该疾病的特异性靶向药物具有重要意义。
2024-06-20
高钙血症是各种原因引起的血清总钙或离子钙高于正常水平的疾病[1]。临床表现有较大差异性，轻者仅有血钙水平升高，无明显症状，重者可有单个系统甚至多个系统症状，常危及生命，临床上因症状缺乏特异性而易出现误诊[2]。恶性肿瘤是高钙血症发生最常见的原因，其引起的高钙血症称为恶性肿瘤相关性高钙血症[3,4]。
2024-03-25
癌细胞的远端转移是肿瘤疾病致死率高的主要原因[1],淋巴循环是癌细胞转移的主要途径之一。淋巴管中大量存在的瓣膜是影响淋巴循环的关键结构，其开闭动作保证了淋巴液的持续流动[2]。现有研究中，仿淋巴微流控芯片的设计忽略了可开闭瓣膜结构弹性对流场环境的影响，且现有制造微流控芯片的材料与生物组织的杨氏模量有较大区别。因此需要对淋巴瓣膜结构进一步研究，通过配制更贴近淋巴管弹性的材料制作仿淋巴瓣膜结构，从而完善仿淋巴微流控芯片的设计。
2024-02-01
胃肝样腺癌(hepatoid adenocarcinoma of the stomach, HAS)是指临床上原发于胃黏膜且同时具有腺癌及肝细胞癌样分化特征的少见的一种特殊类型胃癌[1]。HAS常伴外周血中甲胎蛋白(alpha fetoprotein, AFP)升高，易发生淋巴结转移及肝转移，预后比普通胃癌差，死亡率高[2]。临床工作中对胃癌患者AFP检测未普及且在病理中易忽视肝细胞癌分化特征，结果往往诊断为低分化腺癌，而两者采取的治疗方案不一样，影响预后。
2023-12-15
历年来我国患癌症人数和患者死亡比例居世界第一。国家癌症中心最新完成的中国恶性肿瘤流行情况分析报告显示，随着恶性肿瘤发病数持续上升，2020年我国相关医疗花费超过2200亿元。每年因治疗癌症耗费的人力物力更是不尽其数，因此对癌症的及早发现和检测尤为必要。基于表面等离子体共振(SPR)技术开发的SPR生物传感器可实时、原位和动态观测各种生物分子，如脱氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)、多肽、蛋白质、寡聚糖、脂质/囊、病毒、细菌、噬菌体和细胞等之间的相互作用，在药物筛选、临床诊断、食物检测及环境监测等领域
2023-12-15
结肠癌是临床上常见的消化道恶性肿瘤，且其发病率逐年上升，手术切除仍是结肠癌的主要治疗方式[1,2,3,4]。近年来随着腹腔镜技术的不断发展，腹腔镜结肠癌根治术逐渐在临床治疗上得到广泛应用，与传统开腹手术相比，腹腔镜手术具有对患者的创伤小、术后恢复快，并发症低等优势[5,6,7,8,9]。
2023-12-15
金属-有机框架(MOFs)是由有机配体和金属离子/团簇通过配位键构成的多孔杂化材料，已广泛应用于生物医学研究，特别是作为癌症治疗的平台[1]。其主要原因有以下两点：首先，MOFs具有比表面积大、孔径可调等特点，可作为一种优良高效的药物纳米载体，显著提高相关药物的生物利用度和肿瘤靶向性。其次，几乎所有的金属离子都可以与合适的配体形成MOFs。
2023-12-15
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根据2020年的癌症数据统计，全世界大约有1 930万例恶性肿瘤新发病例以及约1 000万例恶性肿瘤死亡病例。其中，乳腺癌、宫颈癌、子宫体癌以及卵巢癌等恶性肿瘤在女性当中发病率分别排在第1位、第2位、第6位以及第7位[1]。恶性肿瘤的死亡率高往往与疾病晚期的诊断率以及对于恶性肿瘤进展认识不足等原因有关系[2]。以往对于恶性肿瘤的研究往往聚焦于肿瘤细胞内部的发生与发展过程，而随着技术的不断发展，肿瘤细胞外与非肿瘤细胞的联系也开始受到关注[3,4,5]。在跨细胞联系方面，趋化因子起到了非常重要的作用，是一种不可或缺的因素[6]。
趋化因子是一类由细胞分泌、具有趋 化作用的 因子，是一个包含50多种因子的大家族。其主要作用是向肿瘤细胞的位置进行聚集，参与肿瘤细胞转移过程，只有少部分的趋化因子在肿瘤发生发展过程中可以起到重要作用，CCL18便是这种可以在肿瘤发生发展过程中起到重要作用的趋化因子[7,8]。在部分肿瘤发生发展过程中扮演关键角色的趋化因子详见表1
1、CCL18及其受体概况
CCL18是一种主要由肿瘤相关巨噬细胞分泌的趋化因子，其来自于β-趋化因子亚家族，在N-末端有一个-Cys-Cys-基序，位于染色体17q11.2片段上，同时其分子含有3个分布范围为7.1 kb的外显子[50,51]。CCL18编码一个长约750个核苷酸长度的转录序列，这一段mRNA的开放阅读框长度为267个核苷酸，其编码一个长度为89个氨基酸的多肽[51,52]。由于其含有多种被切割信号肽，因此成熟的CCL18的长度为69个氨基酸，重量为78 kDa[52,53,54]。在将CCL18切割为68个氨基酸后才会具有生物活性，此时在CCL18的C-末端没有丙氨酸[52,53,54]。CCL18在肿瘤的增殖、转移与侵犯等过程中起到了重要的作用，肿瘤中的CCL18水平要远远高于正常组织[7,8]。
表1近几年文献报道肿瘤中发挥作用的趋化因子
迄今为止，已经发现有多种CCL18的受体，CCL18在各种细胞以及肿瘤细胞上的主要受体详见表2[39,40,41,42,43,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66,67]。其中研究最为深入的是磷脂酰肌醇转移蛋白3(PITPNM3)/PYK2-N端结构域相互作用受体1(NIR1),这种受体在包括乳腺癌、肺癌、肝内胆管癌、胰腺癌及口腔癌等多种恶性肿瘤的转移中均有大量的文献报道[41,42,43,44,45,64,65,66,67,68]。CCL18的另一种比较重要的受体是C-C基序趋化因子受体8(CCR8),多篇文献报道了CCL18可以作用于包括肿瘤细胞在内的多种细胞的CCR8受体，CCL18对该受体的激活也会引起肿瘤细胞的迁移[59,60,61]。CCL18也作用于17-β雌二醇的受体G蛋白偶联雌激素受体1(GPER1)/G蛋白偶联受体30(GPR30)[63]。CCL18作用于这种受体后并不会引起信号转导，而是会妨碍C-X-C基序趋化因子配体(CXCL)12/基质衍生因子-1(SDF-1)受体的信号传递过程，从而降低了高表达CXCL12/SDF-1趋化因子的肿瘤细胞的趋化性和增殖过程[69]。这在CCL18对急性淋巴细胞白血病B细胞的CXCR4应答作用的减弱得到证实[63]。还有一种与CCL18结合的受体是CCR3,然而，CCL18对这种受体具有拮抗作用，其具有抑制活化的嗜酸性粒细胞、Th2淋巴细胞和嗜碱性粒细胞浸润的作用[57,58]。
CCL18对于许多不同受体有着激活或抑制等作用[2]。其中除了CCL18作用于PITPNM3受体对于乳腺癌的影响研究较多之外，目前仅有少数文献报道CCL18作用于PITPNM3以外的受体在其他女性恶性肿瘤的重要性。因此为了更好地理解CCL18在肿瘤发生发展过程中的作用，需要进一步研究CCL18在多种女性恶性肿瘤中激活其他受体的意义。不同角度下CCL18蛋白的模型结构见图1,CCL18及其受体在女性恶性肿瘤的受体及信号通路见图2。
2、CCL18及其受体与乳腺癌
CCL18在乳腺癌中主要通过作用于磷脂酰肌醇转移蛋白3(PITPNM3)/PYK2-N端结构域相互作用受体1(NIR1)促进乳腺癌的迁移和转移。YAO等在2011年的文章中首次报道CCL18作用于PITPNM3受体促进肿瘤细胞的黏附以及迁移[39]。体内实验发现，向接种了乳腺癌细胞的小鼠注射CCL18类似物后会增加其肺部和肝脏转移灶的数量[39]。CCL18在作用于受体之后，激活下游PI3K/Akt/GSK3β/Snail信号通路增加乳腺癌细胞的侵袭性，从而达到促进乳腺癌的转移的作用[40]。如果抑制Nir1受体，那么CCL18对于乳腺癌细胞中Akt的激活也会受到抑制[40]。除此之外，实验发现乳腺癌细胞产生的CCL18可以作用于PITPNM3受体后通过PI3K/Akt/GSK3β信号通路和MEK/ERK信号通路，促进人脐静脉内皮细胞的新生血管反应，这是促进乳腺癌转移的另一个机制[41]。
表2 CCL18主要受体及其功能
图1不同角度下CCL18蛋白的模型结构
A:CCL18蛋白的三级结构；B:CCL18蛋白的三维结构。
Pyk2与Src在CCL18作用于PITPNM3受体促进乳腺癌转移中起到了重要作用，Pyk2在CCL18介导的乳腺癌SRC激活的过程中是必需的因素，这两种因子在CCL18诱导的乳腺癌细胞的侵袭和转移至关重要[42]。在作用于PIPTPNM3受体后，CCL18除了会通过PI3K/Akt/GSK3β/Snail信号通路传导之外，还会通过NF-κB信号通路进行传导，从而上调miR-21表达最终可以起到诱导肌成纤维细胞分化的作用，从而促进乳腺小叶状癌的转移[43]。值得注意的是，在包括胰腺导管癌、肝内胆管癌等肿瘤中，CCL18作用于PITPNM3受体后也是通过NF-κB信号通路进行信号传递[63,64]。而在人的小胶质细胞中，CCL18却是作用于CCR8受体后通过NF-κB信号通路传递信号[59]。还有的研究发现，在体内实验中在CCL18的刺激下，Annexin A2在乳腺癌的转移中起到了关键的作用，这提示CCL18在乳腺癌当中还会通过Annexin A2以及Akt/GSK3β信号通路促进上皮间质转变，从而促进乳腺癌的转移[44]。
图2 CCL18及其受体在女性恶性肿瘤的受体及信号通路
同时也有部分关于Nir1受体的抑制作用方面的相关研究，体外实验和体内实验发现CCL18促进乳腺癌细胞附近的幼稚CD4+T细胞聚集，体内实验发现如果阻断CCL18对于PITPNM3受体的作用则可以阻断人源化小鼠中幼稚CD4+T细胞的聚集，从而可以逆转免疫抑制并且抑制肿瘤的发展[45]。除了阻断PITPNM3受体可以抑制CD4+T细胞聚集的作用之外，体外实验以及体内实验还发现有6种化合物抑制CCL18介导的乳腺癌转移：SMC-20559、SMC-21598、SMC-20370、SMC-21734、SMC-20172、SMC-21767[35]。其中SMC-21598对CCL18介导转移的抑制作用最强[46]。
CCL18作用于PITPNM3受体后促进乳腺癌的侵袭性的研究较多。乳腺癌中CCL18受体以及信号通路的研究可能会对其他种女性恶性肿瘤中CCL18受体的研究起到一定的借鉴作用，这也许会对于CCL18在其他肿瘤受体的研究与探索中有很大的启发作用。
3、CCL18受体与卵巢癌
研究发现，CCL18在女性恶性肿瘤中起到了生物标记物的作用。ZOHNY SF在2010年的研究中发现在卵巢上皮样癌中，CCL18检测的敏感性和特异性均优于传统的肿瘤生物标记物CA125[69],2022年MAO的研究也印证了这一点[70]。YUAN等学者研究中报道卵巢上皮样癌患者血清中的CCL18水平升高预示着患者的预后较差[71]。大量研究发现CCL18促进卵巢癌的转移，而CCL18在卵巢癌当中作用的通路多样，然而CCL18在卵巢癌中作用的受体报道较少。CCL18在卵巢癌细胞中的表达与卵巢癌的一些临床参数有关，与卵巢良性肿瘤和正常上皮细胞相比，CCL18的mRNA表达水平在卵巢恶性肿瘤中显著升高[72]。体外实验中CCL18促进了卵巢癌细胞的增殖、侵袭以及转移[72]。进一步研究发现CCL18通过mTOR信号通路促进卵巢上皮样癌的转移[72]。除了卵巢癌细胞之外，还有文献报道卵巢癌患者的恶性腹水中CCL18的水平也相应的升高。刺激卵巢癌细胞的转移，进一步发现CCL18在卵巢癌中诱导Pyk2信号通路激活从而促进肿瘤细胞的转移，如果下调Pyk2则会抑制CCL18和腹水介导的癌细胞转移[73]。肿瘤相关巨噬细胞产生的CCL18还会通过CCL18-ZEB1-M-CSF反馈环诱导卵巢癌球性细胞的形成，从而增强卵巢癌肿瘤细胞的侵袭性[74]。
CCL18对于卵巢癌的诊断具有一定的意义，其作用的信号通路研究的也比较多，然而迄今为止仍未发现有关于卵巢癌细胞中CCL18受体的报道，这一点也许是后续关于CCL18对于卵巢癌的研究中亟待探索以及解答的问题。
4、CCL18受体与子宫内膜癌
CCL18在子宫内膜癌中的研究相对较少，有研究指出CCL18可以作用于ERα受体促进肿瘤转移，其实验发现ERα激动剂处理的M2细胞产生的CCL18通过KIF5B通路促进上皮间质内改变，而ERα激动剂处理的M2细胞也会从PI3K/Akt/mTOR通路促进上皮间质内改变[60]。子宫内膜癌细胞在CCL18的作用下侵袭性增加，这会促进子宫内膜癌的转移[60]。极少的文献报道了CCL18作用于子宫内膜癌细胞的受体和通路，这方面的研究远远不够。CCL18在子宫内膜癌上的受体及信号通路方面有着极大的研究潜力。
5、CCL18受体与宫颈癌
THANGARAJAN RAJKUMAR在2011年发现CCL18基因在宫颈癌或者宫颈上皮内瘤变中呈现过表达[75]。然而ROYSE KE在2014年使用RNA测序的方法发现在部分宫颈癌患者中CCL18基因的表达出现下调[76]。目前尚未有关于CCL18对于宫颈癌的受体以及通路的报道。然而前文提及的CCL18相关基因与宫颈癌有着密切关系，CCL18基因的高表达在宫颈上皮内瘤变以及宫颈癌起到重要的影响作用，这提示着CCL18可能也会存在着与宫颈癌肿瘤转移相关的受体以及信号通路[75,76]。
6、小结
综上所述，经研究证实CCL18在女性恶性肿瘤的受体主要分为以上两种：乳腺癌的PITPNM3受体(Nir1受体)[39,40,41,42,43,44,45,46]和子宫内膜癌中的ERα受体[60]。而参与的信号通路主要有以下几种：乳腺癌的PI3K/Akt/GSK3β/Snail信号通路[40,41,44]、NF-κB信号通路[43],卵巢癌的mTOR信号通路[72]、Pyk2信号通路[73]、CCL18-ZEB1-M-CSF反馈环[74]以及子宫内膜癌的KIF5B信号通路[60]、PI3K/Akt/mTOR信号通路[60]。此外，部分其他因素也可以影响CCL18和受体的作用，如Pyk2和SRC可以促进CCL18作用于PITPNM3受体[42],而化合物SMC-21598则会抑制这一过程[46]。
综上所述，我们可以发现目前不乏有CCL18在肿瘤细胞上的相关受体的研究，然而在女性恶性肿瘤中，CCL18相关的研究比较匮乏，有很大的研究空间和发展前景，将会对女性恶性肿瘤的发生发展机制、诊断标志物、靶向药物的研究提供实验基础及新思路。
基金资助:国家自然科学基金资助项目(编号:82173119);
文章来源:孙伯文,程媛.CCL18及其受体在女性恶性肿瘤中的研究现状[J].现代肿瘤医学,2023,31(16):3099-3105.
期刊名称：现代肿瘤医学
期刊人气：6668
主管单位：陕西省科学技术协会
主办单位：中国抗癌协会,陕西省抗癌协会,陕西省肿瘤防治研究所
出版地方：陕西
专业分类：医学
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国内刊号：61-1415/R
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创刊时间：1993年
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见刊时间：10-12个月
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2023-07-10
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上传者：管理员
