中国结直肠癌发病率逐年增高，发病率高居第二[1]，其中超过半数属于中低位直肠癌[2]。大多数患者确诊时已属于局部直肠癌（locally advanced rectal cancer,LARC），即分期为cT3～4Nx或cTxN+[3]。LARC患者术前进行新辅助放化疗（neoadjuvant chemoradiotherapy,NCRT）可发生肿瘤退缩、肿瘤降期，甚至达到病理完全缓解，从而提高手术切除率和保肛率，达到降低局部复发率、延长患者无病生存期的目的[4,5]。高分辨直肠MRI技术具有多参数成像、软组织分辨高、无辐射等优点，能清晰显示直肠壁及直肠周围毗邻结构，是评估LARC新辅助治疗效果的首选检查方法[6]。依据病理肿瘤退缩分级（pathologic tumour regression grade,pTRG）的原则，提出基于T2WI和DWI影像上瘤床纤维化和残余肿瘤比例的MR肿瘤退缩分级（MR tumor regression grade,mrTRG)[7]，有可能为术前调整治疗策略提供其他术前检查手段不能提供的、有价值的参考信息。然而，在临床实际工作中，直肠癌NCRT后残余肿瘤纤维化、水肿、黏液变性等治疗后改变，常导致mrTRG评分过高[8]。此外，肿瘤的异质性导致NCRT后反应存在显著个体差异，直肠癌治疗前基线影像学参数在预测NCRT疗效方面具有一定价值[9,10]。因此，单一影像学的评估方式难以满足临床需求，需整合多模态影像学全面评估NCRT后肿瘤病理生物学变化[11]。本文旨在以手术后组织病理学pTRG为金标准，探讨基于mrTRG联合基线MRI形态学参数的多模态MRI评估直肠癌NCRT反应的临床价值。

1、资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年5月至2023年9月在中国科学院合肥肿瘤医院、中国科学技术大学附属第一医院西区（安徽省肿瘤医院）两个临床中心接受NCRT后进行手术治疗的48例直肠癌（T3～T4期）患者为研究对象，其中男性29例，女性19例，年龄34～79岁，平均（60.08±11.31）岁。所有患者临床资料完整。本研究遵守《赫尔辛基宣言》，经中国科学院合肥肿瘤医院伦理委员会批准，批准文号：PJ-KY-2023-101，全体受试者均签署了知情同意书。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①术前均经肠镜及病理活检确诊为直肠腺癌；②治疗前临床分期T3～4N+M0；③完成NCRT，总剂量4 500～5 040 cGy/25～28次，单次剂量180～200 cGy，放疗同时口服卡培他滨825 mg/m2,2次/天，每周5天，共5周；④NCRT前、手术前均行高分辨直肠MRI。排除标准：①治疗前证实有远处转移者；②既往因其他恶性肿瘤行盆腔放化疗者；③有MRI禁忌证者或无法耐受MRI者；④短期放疗或缺乏高分辨直肠MRI资料者。

1.3 方法

1.3.1 MRI检查

所有患者均行常规MRI序列（横断面、矢状面、冠状面高分辨T2WI）、DWI扫描、动态增强扫描。临床中心1（中国科学院合肥肿瘤医院）采用荷兰Philips Achieva 3.0 T扫描仪和16通道腹部相控线圈进行MRI数据采集。T2WI参数：TR 3 400 ms,TE105 ms,NEX 2，层厚3 mm,FOV 22 cm×22 cm。DWI参数：TR 5 000 ms,TE 56 ms，层厚3 mm,FOV 36 cm×28cm,b值取0、800 s/mm2。临床中心2[中国科学技术大学附属第一医院西区（安徽省肿瘤医院）]采用美国GE Signa HDxT3.0 T MRI扫描仪和8通道Torsor相控阵线圈进行MRI数据采集。T2WI参数：TR 3 500 ms,TE109.1 ms,NEX 4,FOV 24 cm×24 cm，层厚3 mm，无层间隔。IVIM-DWI参数：10个不同b值依次为0、10、20、50、100、200、400、800、1 200、2 000 s/mm2,TR 4 000ms,TE 65 ms,NEX 6。动态增强扫描均采用快速容积成像序列，共6期，对比剂0.2 mmol/kg，流速2 mL/s。

1.3.2病理学判定

由具有10～15年以上工作经验的病理学医师采用美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer,AJCC）第8版TNM分期标准。pTRG标准执行Mandard的5级pTRG方案[12]。pTRG1～2级定义为反应好组（肿瘤完全/几乎完全退缩），pTRG3～5定义为反应差组（肿瘤部分/无退缩）[13]。见表1。

1.3.3 影像学判定

基线MRI形态学参数包括：肿瘤下缘距肛缘距离、病变长度、T分期、环周切缘（circumferential resection margin,CRM）、壁外血管侵犯（extramural vascular invasion,EMVI）、淋巴结转移。直肠系膜筋膜与肿瘤边缘间最短距离≤1 mm为CRM阳性[14]。直肠固有肌层以外扩张或不规则的血管内存在肿瘤信号为EMVI阳性[14]。根据超出直肠固有肌层距离对T期进行划分：超出距离<5 mm为T3a期，≥5 mm为>T3a期[15]。NCRT后残余肿瘤在DWI图像（b=800 s/mm2）上表现为高信号，ADC图上呈低信号，纤维化在T2WI、DWI、ADC图像上均表现为低信号。根据T2WI、DWI图像上残存肿瘤和纤维化比例的变化，参照五级mrTRG[8]方案评估NCRT后肿瘤消退状况。将mrTRG1～2级归类为肿瘤退缩良好，见图1;mrTRG3～5级归类为肿瘤退缩较差[16]，见图2。由2名具有10年以上直肠MRI诊断经验的腹部影像学医师阅片并由1名具有15年以上临床经验的副主任医师复审，若意见不一致，经讨论后统一结果。 

表1 磁共振与病理五级肿瘤退缩分级方案 

图1 直肠癌NCRT后反应好的MRI表现

1.4 统计学方法

采用SPSS 26.0软件进行统计学分析。计量资料符合正态分布以描述，采用独立样本t检验。计数资料通过率或构成比表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异具有统计学意义。Kappa检验mrTRG与pTRG诊断一致性，Kappa值解释为：0.00～0.20，轻度一致性；0.21～0.40，中等偏低一致性；0.41～0.60，中等一致性；0.61～0.80，中等偏高一致性；0.81～1.00，几乎完全一致[17]。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic,ROC）曲线，分析mrTRG和基线形态学参数评估NCRT反应好的诊断效能，计算各指标的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、约登指数。采用二元logistic回归构建mrTRG与形态学参数的联合预测模型，以DeLong检验比较曲线下面积（area under the curve,AUC），分析ROC曲线间诊断效能的差异。P<0.05表示差异具有统计学意义。

图2 直肠癌NCRT后反应差的MRI表现

2、结果

2.1 mrTRG与pTRG诊断一致性分析

mrTRG与pTRG的关系见表2。采用五级肿瘤退缩分级方案，mrTRG与pTRG诊断结果的Kappa值为0.440(95%CI:0.288～0.591),P<0.001，呈中等一致性。采用改良的二分法肿瘤退缩分级方案，mrTRG1～2对应pTRG1～2、mrTRG3～5对应pTRG3～5，影像与病理的肿瘤退缩分级诊断一致性进一步提高，Kappa值为0.698(95%CI:0.492～0.904),P<0.001，呈中等偏高一致性。

2.2 两组患者基线MRI形态学参数比较

术后对切除标本的病理学诊断结果显示，直肠癌NCRT后反应好组为19例（39.58%），反应差组为29例（60.42%）。反应差组中>T3a期比例（96.55%）、CRM阳性比例（75.86%），高于反应好组（57.89%、31.58%），组间差异具有统计学意义（P<0.05）。基线MRI的T分期、肿瘤距肛缘距离、病变长度、EMVI、淋巴结、NCRT后T降期在两组间差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

2.3 MRI参数ROC分析及诊断效能

以二分法mrTRG1～2、基线T3a及CRM为参数，术后病理诊断pTRG1～2为金标准，绘制ROC曲线。对计算所得的ROC曲线进行对比分析，结果显示，在评估NCRT反应好方面，联合模型的AUC值为0.907，显著优于T3a期、CRM(Z=3.461,P=0.001;Z=3.197,P=0.001），但与mrTRG的差异无统计学意义（Z=1.809,P=0.070），见表4、图3。  

表2 磁共振和病理肿瘤退缩分级结果比较 

3、讨论

有研究表明，对NCRT反应好的LARC患者进行局部切除和全系膜切除，术后并发症的发生率差异无统计学意义[18]。对于直肠癌NCRT后肿瘤完全退缩的患者，非手术治疗策略（观察-等待）越来越被认为是手术的替代方案[19]。在直肠癌选择器官保留策略时，能否使用无创、安全的多模态高分辨直肠MRI进行NCRT反应的准确评估、早期预测，对NCRT反应好的患者选择最佳治疗方式、获得更高生活质量尤为重要。

表3 NCRT治疗后反应好组和反应差组多模态磁共振参数比较[例（%）] 

本研究是一项多中心、运用多模态MRI评估直肠癌NCRT后的反应状态，然后与pTRG进行对照，以期更准确地评估NCRT后的肿瘤生物学及治疗反应。对于NCRT后肿瘤退缩反应，pTRG目前存在多种评价方案，包括Shia等[20]的三级pTRG、基于AJCC第8版提出的改良Ryan四级pTRG[21]等，缺乏标准化。既往研究[22]采用了NCRT后肿瘤退缩五级pTRG标准，这种pTRG方案的1～5级可以较好地对应mrTRG的1～5级。本研究进行mrTRG与Mandard五级pTRG的诊断一致性比较，结果表明，采用五级肿瘤退缩分级方案，单一的MRI表现与病理学之间的一致性不高，Kappa值为0.440，呈中等一致性，结果与既往研究[23](Kappa值为0.386）相近，因此单一mrTRG的影像学表现不能被认为是pTRG的一个可靠的影像标志物[24]。在Hall等[25]研究中，将mrTRG联合DWI进行评级，发现mrTRG与病理完全反应、病理新辅助反应评分相关（P<0.051）。本研究也发现，当采用改良的二分法mrTRG方案比较时，影像学与病理学之间诊断一致性提升，Kappa值为0.698，呈现良好的一致性。表明改良mrTRG分级方案可以更客观地反映NCRT后肿瘤退缩的程度。

图3 mrTRG及基线MRI形态学参数（T3a期、CRM）评估直肠癌NCRT反应的ROC曲线

有研究表明，采用二分法mrTRG术前评定为mrTRG1～2级的患者，手术后的病理T分期在ypTis(yield pathological T staging of carcinoma in situ,ypTis）/T1～T3期范围内较均匀分布；术前评定为mrTRG3～5级者，手术后病理分期绝大多数是ypT3～4期，几乎不存在ypTis/T1期，预后存在显著差异[16]。Niu等[26]研究发现，NCRT后mrTRG1～2与更长时间的无进展生存期显著相关（P<0.05）。本研究结果显示，二分法mrTRG评估直肠癌NCRT反应的灵敏度明显优于基线MRI形态学参数，与许宁等[27]研究结果一致。本研究中，mrTRG评估NCRT反应好的阴性预测值（89.3%）较高，表明MRI能正确识别残余肿瘤信号，提示mrTRG能筛出NCRT反应差（pTRG3～5）患者具有更重要的临床意义。有研究指出，NCRT后肿瘤组织信号强度降低率与pTRG显著相关[11]，然而在本研究中，约20%患者术前评估为NCRT反应好（mrTRG1～2），后经手术证实为部分反应/整体反应差（pTRG3～5），这可能由于NCRT可诱导肿瘤组织引起水肿、炎症、坏死、黏液变性、纤维化等各种反应[28]，仅仅依据mrTRG的MRI征象很难将上述的病理学改变与残余肿瘤组织区分开；另一方面，高分辨T2WI、DWI序列虽然是直肠癌MRI检查最常用序列，但是由于MRI图像本身的伪影、癌组织内黏液成分的T2穿透效应等因素，在大量纤维化反应组织中识别小簇状肿瘤组织非常困难；此外针状纤维化也可能被误认为是肿瘤组织[8]，降低了mrTRG评估NCRT后肿瘤完全退缩的诊断效能。

表4 mrTRG和基线MRI形态学参数对直肠癌NCRT反应的预测价值 

Achilli等[23]研究发现，当肿瘤突破肌层超过5mm，即>T3a期时，mrTRG和pTRG的诊断一致性增高。既往研究结果表明，直肠癌NCRT前基线MRI中肿瘤突破肌层不同深度的T3亚分期，是NCRT疗效的影响因素[29]。本研究单因素分析发现NCRT反应好组、反应差组的基线形态学参数（T3a期、CRM）差异具有统计学意义，拟合mrTRG、T3a期、CRM联合模型评估NCRT反应的诊断效能进一步提高（AUC=0.895）。表明多模态MRI联合模型能较准确评估NCRT的反应好/差，可为LARC进行NCRT后提供准确的疗效监测，并为患者后期是否选择器官保留治疗策略提供重要影像信息[28]。

本研究尚存在部分局限性：①本研究虽然是多中心研究，但是样本量较小，有待进一步扩大样本量；②尽管有标准化指南，mrTRG和pTRG的评估仍可能依赖于个人经验，存在主观因素的影响。③本研究未测量ADC值、体素内不相干运动扩散加权成像的纯扩散系数D值和灌注分数f值等定量参数值，也未提取影像组学特征等参数，将在后续的研究中进一步完善。

综上所述，mrTRG能一定程度上反映直肠癌NCRT后的pTRG反应变化。mrTRG联合基线形态学参数有助于准确评估NCRT后的反应状态，为个体化诊疗方案的制定提供客观的影像学标记和依据。

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文章来源:周燕飞,李雪萌,凡健,等.多模态磁共振成像对局部进展期直肠癌新辅助放化疗反应的评估[J].安徽医学,2024,45(06):680-686.