放射性肺损伤（radiation-induced lung injury,RILI）是肺癌、乳腺癌、食管癌等胸部肿瘤放射治疗后的常见并发症，发生率为10%～30%[1]。肺组织易受射线诱导，在放射区域形成损伤。根据肺损伤病理类型的不同分为三个阶段[2]：第一阶段是潜伏期，在放疗后0～1个月，以急性渗出为主要特征；第二阶段是放射性肺炎期，通常发生在放疗后1～6个月内，表现为肺组织的急性炎症及肺间质水肿；第三阶段是放射性纤维化期，多发生在放疗后6个月后，以肺组织纤维变、毛细血管闭塞为主要特征。目前现代医学治疗主要采用糖皮质激素，但临床疗效欠佳[3]。中医药通过扶正解毒、清热化瘀、调气生津等治法，可以助肺的宣降，在防治RILI方面具有显著优势[4]。

根据RILI的症状可归于中医学“肺痿”“咳嗽”“喘证”范畴。放射线具有高能、热源性、穿透力强的特点，中医学认为放射线属火、热、毒邪，热毒津亏、血脉瘀滞是RILI的常见病机，“瘀”“毒”是其重要的病理因素[5]。五观辨治体系是本团队根据恶性肿瘤独特的发生发展规律及变化特性，提出的中医肿瘤防治新体系，包括时空观、核心观、症状观、精准观及未病观，为全周期管理疾病提供了切实可行的模式[6]。本文在五观辨治体系指导下，从瘀毒角度探讨RILI的发生发展过程，以期为临床治疗提供思路。

1、瘀毒与RILI的关系

1.1瘀毒理论溯源

古代医家多对“瘀”“毒”分别阐述，但关于“瘀毒”作为合邪致病的病因鲜有谈及。现代医家认为，瘀毒由“瘀”“毒”两种基本要素组成，对瘀毒概念的认识不再局限于有形毒邪，而是赋予其更广泛的含义。狭义概念指机体瘀血日久，酿生内毒，此时瘀毒是一种具有“瘀”特征的内毒。广义概念指内外毒邪作用于机体，气血津液运行失常，瘀血内生，瘀、毒两种病因病机共存，此时“瘀毒”不再是单一、具体的致病因素，而是包含了诸多致病因素相互作用的病理概念[7]。温热毒邪也可炼血为瘀，形成瘀毒，正如《医林改错》云：“温毒在内烧炼其血，血受烧炼，其血必凝”。放射线为温热之毒，易与瘀血相互从化，在放射性肺炎后期形成留瘀化热、络瘀化毒的恶性循环[5]。

1.2瘀毒是RILI发生发展的关键病机

《医学源流论》云：“肺为娇脏，寒热皆所不宜。太寒则邪气凝而不出，太热则火烁金而动血。”放疗初期，放射线破坏血管内皮细胞，加之肿瘤患者本身多淤血，会启动凝血机制导致血瘀证加重[8]。放疗中期，放射线蕴热化毒，煎灼血液，或灼伤肺络，血溢脉外，可致血脉瘀滞；放疗后期，热耗气阴，气虚则无力鼓动血脉，阴虚则津不养血，血滞成瘀。可见血瘀既是RILI的发病基础，又是贯穿疾病始终的重要病理因素。

《金匮要略心典》言：“毒，邪气蕴结不解之谓”，蕴含邪盛为毒之意。RILI主要存在三种毒邪：癌毒是RILI中不可忽视的因素，肿瘤发病虽结聚于局部，但癌毒却是整体病变的结果。患者经放疗后，癌毒仍可潜居体内，短期内难以根除[9]；热毒是RILI发生的直接原因，高能的放射线聚于肺中，蕴热成毒；体内瘀血留滞日久，蕴而化热，酿为瘀毒，此为狭义之瘀毒，具有秽浊、顽固、火热之性[10]。

毒邪常与瘀血等有形病理产物交织依附，毒可生瘀，瘀可蕴毒，二者相互从化形成瘀毒，正所谓“无邪不有毒，热从毒化，变从毒起，瘀从毒结”[11]。由于血瘀贯穿病程始终，早期易与癌毒相合，中期与热毒搏结，故广义瘀毒之毒，不单指瘀血化生之瘀毒，还包括病因之毒，即放疗射线所致的热毒，亦包括病机之毒，即癌毒。瘀毒胶结难解，具有暴烈的特点，瘀毒形成是RILI发展到极点的表现。

2、五观辨治体系在RILI中的应用

2.1“时空观”察疾病

“时空观”强调动态、系统反映疾病不同阶段、不同部位及病理特点，时间、空间双维度辨证统一。RILI是由多种因素、多细胞共同参与的一系列复杂、动态的反应过程。肺组织受到射线照射后，肺泡上皮细胞被破坏，肺泡腔萎缩变小；肺泡血管内皮细胞损伤，炎性细胞浸润，导致血管通透性改变；后期由于成纤维细胞增生，逐步填充肺泡壁，肺纤维化形成[12]。虽RILI各阶段之间无明显界线，但由于其病程较长，不同阶段的病机及临床表现有所不同，故按照疾病的自然分期，分阶段论治RILI更具有临床实践意义。我们认为，放疗早期癌毒盘踞，热毒不显，津液亏损，血行缓滞；放疗中期热毒炽盛，煎灼阴津，加之火毒灼络，络损血溢，瘀血形成；放疗后期瘀毒壅盛，伏于肺络，也伴有热毒之邪蕴结不解。可见血瘀贯穿病程的始终，但在不同阶段血瘀的偏重及兼杂毒邪各有不同。因此应动态看待RILI，权衡疾病的主次病机。

此外，RILI的程度轻重也与放射区域相关。研究发现，中央型肺癌与周围型相比，放射引起的肺毒性风险显著增加[13]。我们认为，可能由于中央型肺癌易侵犯纵隔，造成气道阻塞，压迫心脏及大血管，使血液运行不畅。现代研究[14]显示，乳腺癌术后放疗引起的肺炎多在第1至第2肋间，其症状较轻微，干咳偶作，以阴虚为主；食管癌和淋巴瘤的肺炎多在两肺内带，以痰瘀互结为主。可见放射区域不同，RILI的症状轻重及兼夹的病理因素也有所不同。因此，应根据RILI的具体阶段、具体部位辨证施治，从时间、空间双维度统一辨证，这也是“时空观”的核心内涵，为全面审视疾病提供了思路。

2.2“核心观”论病机

“核心观”强调抓主证和核心病机，并根据病机立法施治。《神农本草经》曰：“欲疗病，先察其源，先候病机”，RILI病程较长，不同阶段的主导病机也随之变化。

2.2.1早期热灼阴亏、癌毒盘踞

放疗诱发的肺毒性多发生于辐射后数分钟至一个月内，病理表现以急性渗出为主，被认为是肺炎前的潜伏期[2]。病理可见Ⅰ型肺泡上皮细胞被破坏、血管通透性增加和蛋白质渗入细胞腔内[15]，查体可闻及肺部照射野内有干湿性啰音。国医大师李士懋曾言：“湿乃津液停蓄而来，盖邪水盛一分，则真水少一分。”[16]放疗射线属火热毒邪，在杀灭肿瘤细胞的同时，亦可煎灼阴津，伤津耗液，真水外溢则成邪水，痰湿既盛、阴津必亏。放疗初期人体热毒不显，癌毒未尽，故热灼阴亏、癌毒盘踞为RILI初期的典型证候。临床表现为咳嗽气急、无痰或少痰、咽干口渴、身热等症状，影像学表现为照射局部呈现小斑片状毛玻璃样阴影，部分患者在此阶段仅有影像学改变而无临床症状。

RILI早期总的治疗原则是养阴透热、抗癌解毒。肺炎初期患者往往症状较轻微且热毒之势不著，常用清燥救肺汤以濡养肺燥，维护肺脏宣发肃降之功能。此时热邪尚未胶结入里，可配合竹叶、金银花、芦根等轻宣热邪之品。早期治疗不仅要考虑阴伤的因素，还要考虑癌毒隐匿难消的特点。放疗初期合用抗癌解毒类中药可有效杀灭癌细胞、增加放疗敏感性[17]。我们在临床上常运用清燥救肺汤配合莪术、蛇莓、白花蛇舌草、败酱草等解毒化瘀中药以清肃残余之邪，在防治RILI的同时发挥减毒增效的作用，改善患者的生存质量。

2.2.2中期热毒炽盛、瘀热互结

放疗后的1～6个月内，肺损伤发展至急性放射性肺炎期。放射线不断刺激肺组织，使肺间质与肺泡壁增厚、充血、水肿，大量炎细胞渗出，血管通透性增加，病理改变以炎性渗出为主[2]。炎症是机体对于相关刺激产生的防御反应，符合热毒致病的特点。《重订通俗伤寒论》曰：“火热者，必有毒”，随着放疗周期的增加，热毒反复入侵，与血搏结。热毒炽盛、瘀热互结是放射性肺炎期的核心病机。研究[18]显示，约有86.2%放射性肺炎期患者病机为热毒损络，临床上主要表现为低热或高热、刺激性干咳、口干欲饮、胸闷气短、舌红苔薄黄或黄腻等症状，胸部CT影像学表现为照射区呈现一片密度较高的模糊阴影或网织状阴影。

对于RILI中期火热毒邪明显者，应以清热解毒、化痰止咳为治疗原则，临床可运用生地黄、黄芩、鱼腥草、金银花、知母、玄参等清热解毒之品。我们临床上常用自拟方解毒清金方（僵蚕、浙贝母、白英等）以清肺养阴，凉血解毒。解毒不忘活血，活血以解毒为先，瘀重者，加用牡丹皮、赤芍、茜草以凉血活血；痰重者，加用橘红、瓜蒌、枳壳、金荞麦清热化痰止咳，以恢复肺气宣降功能。

2.2.3后期瘀毒阻络、肺气郁闭

放疗后的6个月左右为纤维增生期，主要病理表现为肺组织中促纤维化因子大量释放，凝血酶原调节蛋白受抑，微血栓形成；后期易发展为纤维化期或胶原化期，病理表现为肺局部毛细血管硬化，胶原蛋白沉积，肺实质逐渐纤维变[2]，可见微小血管的病理改变是肺纤维化的病理基础。《灵枢·百病始生》曰：“凝血蕴里而不散，津液涩渗，著而不去，而积皆成矣。”放疗后期，瘀血渐重，反复受热煎灼，日久不化郁而化毒。此时具有“瘀”特征的内毒阻于肺络，肺被邪束，闭郁不宣，宣降失司，故瘀毒阻络、肺气郁闭是肺纤维化期的核心病机。临床症状多表现为面色晦暗或口唇发暗、干咳少痰、胸闷、胸痛、偶有咯血丝痰、甚则呼吸困难、舌暗、脉细涩，胸部CT影像学表现为受照射肺野内较细的条索状密度增高影。

RILI后期患者应以养阴润肺、活血通络为治疗原则。瘀毒闭阻于肺络，气机不通，主以活血化瘀通络。血瘀主因热起，活血化瘀的同时，也要注重清热。我们临证常用桂枝茯苓丸合加味四物汤加减，运用牡丹皮、桃仁、赤芍、茯苓、川芎、熟地黄、当归、桔梗、杏仁、白花蛇舌草、鱼腥草等养血活血、清热解毒之品，使瘀毒得化，热毒得清。病程发展至后期，肺阴不足，活血复损阴津，可加以养阴润肺之百合、玉竹、沙参、麦冬。活血化瘀方药应始终贯穿，一则符合血瘀贯穿始终的病机；二则血行通畅，则热毒之邪易解；三则可以改善肺局部的微循环，改善肺循环障碍，在放疗增敏、预防肺纤维化发生等方面有较好疗效[19]。

2.3“症状观”缓急症

“症状观”强调改善患者当前主要的不适症状，缓解突出矛盾，将“急则治标、缓则治本”“整体与局部辨证”有机结合，方能达到最佳疗效。RILI的主要症状随核心病机的演变而发生变化，早期阴亏伤津，症状以咳嗽、痰少难咯为主；中期热毒灼肺，症状以发热、干咳、胸闷气短为主；后期瘀毒伏于肺络，以胸痛、面色晦暗、呼吸困难为主要症状。临床中除见主要症状外，还可兼见急症、兼症、标症，在辨主证的基础上佐以治疗急症、标症之方药，以改善患者生活质量，提高临床疗效。

体虚者可出现夹痰夹湿证，表现为痰黏稠难出、晨起咳重、苔浊腻、脉滑，方用二陈汤合三子养亲汤加减；痰火胶结者伴烦热、胸痛、呼吸困难、发绀等症，可用涤痰汤配伍黄芩、鱼腥草、板蓝根、大青叶、海浮石以清肺化痰、宣通气道。晚期若热毒不解，逆传心包，出现灼热夜甚、神昏谵语、咳喘气促、肢厥、舌红绛、脉细滑数之症，急予安宫牛黄丸固脱救逆、清热宣窍。多疗程放疗后易肺肾两虚，出现胸闷气短、呼多吸少、甚则不能平卧、脉沉弱或浮细无根等肾不纳气之症，急予补肾纳气、内敛浮阳，方药可选都气丸加减；阴虚内热者，加用百合固金汤以滋补肺肾。“症状观”强调缓解患者的突出症状，以求标本同治，邪正兼顾。“时空观”“核心观”“症状观”共建RILI“病、证、症”三位一体的辨治模式。

2.4“精准观”抓靶点

“精准观”强调深化对疾病微观及本质认识，以中医体质学说、实验室检查指标等为优势富集靶点，结合现代药理学研究成果，达到精准用药的目的。现代医学证明，中药可通过抑制炎症因子、纤维化因子释放及相关通路的活化来精准治疗RILI。RILI前中期热毒壅肺，病理改变以大量炎细胞渗出为主，而具有清热解毒作用的鱼腥草可通过调节环氧合酶2 (COX-2）通路等炎症信号通路以抑制患者白细胞介素6 (IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）等炎性因子的表达，从而修复损伤的肺组织，发挥治疗RILI作用[20]。RILI后期瘀毒阻肺，病理改变以肺微血管病变为主，而凉血活血中药可抑制转化生长因子β（TGF-β）的表达，减少细胞外基质及胶原纤维的合成，还可通过改善微循环和抑制血小板聚集及血栓形成，从而阻止肺纤维化进程[21]。

中医体质也可作为靶点，有研究表明肺功能较差或合并基础肺部疾病的老年患者发生RILI的风险更高[22]。有研究揭示，肺功能较差的人群，倾向于气虚质、阳虚质、痰湿质、血瘀质的体质[23]。因此，临床中可通过精准纠正患者的偏颇体质以改善RILI预后，这也提示中医体质学说是“精准观”具体实施的有效手段。虽然RILI相关的中医体质学说尚未开展系统的研究，但未来可就此方向展开深入探索。

2.5“未病观”明预防

“未病观”强调充分发挥“不治已病治未病”的优势作用，突出疾病防治的重要性。RILI是胸部肿瘤放疗剂量的限制性因素，因此预防比治疗更有意义。“治未病”思想包括未病先防、已病防变、瘥后防复三个方面。防热毒伤阴、防瘀毒胶结、防癌毒流注是防治RILI的重要内容。

未病先防侧重预防RILI的发生。放疗初期诸症未现，应以养阴润肺、固护正气为主，我们常在患者放疗前应用沙参麦冬汤配合黄芪、党参以防热毒耗气伤阴。目前研究大多集中在放射性肺炎期，对于潜伏期无症状者，尚缺少理论支撑及治疗对策，将治疗关口前移可起到一定预防作用。

已病防变侧重防止肺炎向肺纤维化期演变，RILI进展可导致肺组织发生不可逆的重构，严重时可危及生命。故中期应在清热解毒基础上，加以活血养血、化瘀通络等化瘀毒之方药。有研究证明，凉血解毒方（蒲公英、石膏、连翘、金银花、黄芩、苦杏仁、桔梗、鱼腥草、生地黄、甘草、紫草）在抑制炎性反应、预防肺纤维化方面发挥着积极作用[24]。

瘥后防复侧重防止病愈或病情稳定后疾病复发。RILI在治愈或缓解后通常不易复发，但恶性肿瘤是其基础疾病，多疗程放疗后患者气血衰少，津液亏虚，此时若体虚无力抗邪，癌毒进展迅速易导致肿瘤复发转移。故“先安未受邪之地”，主以扶助阳气，辅以抗癌解毒，使癌毒无处流注。我们常用黄芪、党参、白术、何首乌、枸杞子、白花蛇舌草、藤梨根等扶正解毒以防肿瘤复发转移。

3、结语

综上所述，在RILI的不同阶段，瘀毒贯穿于病程始终。围绕瘀毒理论，从五观辨治角度，提出以“时空观”察疾病、“核心观”论病机、“症状观”缓急症、“精准观”抓靶点、“未病观”明预防来探讨RILI的发展过程，对临床有一定指导意义。但是，中医药干预RILI的机制还有待深入研究，“五观辨治”相关的基础及临床研究也是我们团队未来研究方向之一，希冀为中医药全面、精准防治RILI提供有力证据。

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基金资助:国家自然科学基金(81473463,81072802);

文章来源:马心怡,曹璐畅,朱潇雨等.基于五观辨治体系从瘀毒论治放射性肺损伤[J].中医杂志,2023,64(14):