浆母细胞淋巴瘤(plasmablastic lymphoma, PBL)是伴浆母细胞分化的高侵袭性大B细胞淋巴瘤，表现为过度增殖的免疫母细胞，B细胞抗原丢失而获得浆细胞表型，常发生于HIV感染患者，肿瘤表达CD138、CD38、EBER,不表达CD20[1,2]。PBL需同浆母细胞表型的多发性骨髓瘤(plasmablastic myeloma, PBM)、ALK阳性大B细胞淋巴瘤(anaplastic lymphoma kinase positive large B-cell lymphoma, ALK+DLBCL)、原发性渗出淋巴瘤(primary effusion lymphoma, PEL)等疾病鉴别[3]。PBL治疗缓解率低，复发率高，预后差。本研究收集经病理和临床诊断的18例资料较为完整的PBL患者，总结其临床及病理特点，分析治疗及预后因素。

1、资料与方法

1.1资料

回顾分析2015年3月—2021年11月在我院诊治的18例PBL患者资料，其中男12例，女6例。本研究经我院伦理委员会批准(No: 2022-502-01),并获得患者知情同意。

1.2方法

1.2.1诊断及分期

收集PBL患者诊断时的血常规、血乳酸脱氢酶(LDH)、血β2微球蛋白(β2-MG)、血免疫固定电泳(IFE)、HIV、骨髓细胞学、免疫学检查等指标。影像学检查包括CT或PET/CT。所有患者均行组织活检及免疫组织化学，肿瘤细胞形态类似免疫母细胞，B细胞抗原丢失而获得浆细胞表型，并排除PBM、ALK+DLBCL、PEL等其他肿瘤。分期参考Ann Arbor分期系统，按非霍奇金淋巴瘤国际预后指数(international prognostic index score, IPI)进行评分。疗效评估依据2017年国际工作组共识淋巴瘤疗效评价标准(RECIL 2017):完全缓解(complete remission, CR)、部分缓解(partial remission, PR)、轻微缓解(minor response, MR)、疾病稳定(stable disease, SD)和疾病进展(progressive disease, PD)。总有效率(overall response rate, ORR)定义为达到PR及以上患者所占百分比。

1.2.2治疗

18例患者均接受CHOP样方案一线治疗，5例加用硼替佐米(bortezomib, V)(1.3 mg/m2皮下注射，d1、8、15、22),3例加用来那度胺(lenalidomide, R)(25 mg口服，d1～14)。2例患者接受局部放疗(剂量45 Gy),3例接受局部手术，1例接受自体造血干细胞移植(autologous stem cell transplantation, auto-HSCT)。

1.2.3随访

通过就诊记录或电话随访，截至2022年5月24日，中位随访时间10.5个月。总生存期(overall survival, OS)定义为自诊断至末次随访或患者死亡时间，无进展生存期(progressive-free survival, PFS)定义为自诊断至末次随访或疾病进展时间。

1.3统计学处理

应用SPSS 23.0软件进行统计分析。生存分析应用Kaplan-Meier法，患者临床特征与疗效分析采用χ2检验，Cox回归分析评估临床特征与生存的关系。以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1临床特征

18例PBL患者中男12例(66.7%),女6例(33.3%);中位发病年龄64(44～79)岁。既往均无多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)病史，1例有胃黏膜相关组织结外边缘区淋巴瘤病史。HIV阳性1例，阴性17例。常见受累部位是胃肠(6例),睾丸(4例),淋巴结(3例),肌肉软组织(2例),鼻咽(1例),扁桃体(1例),乳腺(1例)。骨髓受累3例，淋巴瘤细胞比例0.5%～3.0%,骨髓细胞形态和免疫表型与软组织病理一致。发病时分期Ⅰ～Ⅱ期9例，Ⅲ～Ⅳ期9例；有B症状9例；LDH升高8例；IPI评分低～中低危组(评分0～2分)11例，中高～高危组(评分3～5分)7例；4例患者IFE为单克隆免疫球蛋白，分别为IgGκ型(2例),IgAκ型(1例),IgMλ型(1例);2例患者伴有贫血，无肾功能不全、高钙血症，无病理性骨折或溶骨性病变。

2.2病理学特征

18例患者病理特点均表现为免疫母细胞形态大细胞，核圆或空泡状，核仁明显，有核分裂，胞浆嗜碱性，Golgi区淡染，细胞形态单一。常见的阳性指标为CD38、CD138、MUM1、CD79a,常见的阴性指标为CD20、ALK、CD3、CD56,CD30、BCL-2检测阴性率较高，BCL-6、λ或κ阳性率较高，2例EBER阳性。Ki67呈高表达，60% 4例，70% 3例，80% 4例，90% 7例。

2.3疗效评价

18例患者经一线治疗达CR 8例(44.4%),达PR 6例(33.4%),SD 2例(11.1%),PD 2例(11.1%),ORR为77.5%。临床特征与疗效见表1。IPI评分低～中低危组11例，CR 7例(63.6%),PR 3例(27.3%),ORR 90.1%。中高～高危组7例，CR 1例(14.3%),PR 3例(42.9%),ORR 57.1%。低～中低危组CR率优于中高～高危组(P=0.04)。5例CD30阳性患者，CR 1例(20.0%),ORR 40.0%;13例CD30阴性患者，CR 7例(53.5%),ORR 92.3%。2组CR率比较差异无统计学意义(P=0.196),CD30阴性组ORR优于CD30阳性组(P=0.017)。一线化疗方案、分期、MYC表达、Ki67表达、IFE均不影响CR和ORR。

2.4生存和预后分析

18例患者中位随访时间10.5个月。中位PFS 9个月，OS 11个月(图1)。10例患者以CHOP样方案治疗，中位PFS 8个月，OS 11个月。5例患者使用CHOP样方案和硼替佐米，中位PFS 9个月，OS 10个月。3例患者使用CHOP样方案和来那度胺，中位PFS 9个月，OS 10个月。3组差异无统计学意义(图2)。至随访截止日期，2例初始治疗后疾病进展死亡，8例复发后进展死亡。单因素分析见表2。结果显示，影响OS的独立因素包括分期Ⅲ～Ⅳ(HR 6.230,95%CI 1.507～25.762,P=0.012),IPI评分中高～高危(HR 4.538,95%CI 1.230～16.739,P=0.023),初始治疗后≥PR(HR 0.233,95%CI 0.062～0.873,P=0.031)。影响PFS的独立因素包括分期Ⅲ～Ⅳ(HR 6.426,95%CI 1.528～27.021,P=0.011),IPI评分中高～高危(HR 4.587,95%CI 1.229～17.123,P=0.023),初始治疗后≥PR(HR 0.214,95%CI 0.056～0.811,P=0.023)。性别、年龄、原发部位、LDH、IFE、CD30表达、MYC表达、Ki67表达、治疗方案均不影响OS和PFS。多因素分析显示上述变量均不是影响OS和PFS的独立因素。

表1 18例患者的临床特征与疗效

图1 18例PBL患者的OS(a)、PFS(b)生存曲线  

图2不同治疗方案患者的OS(a)、PFS(b)生存曲线  

表2患者的临床特征与预后分析

3、讨论

PBL是罕见的高度侵袭性大B细胞淋巴瘤，既往的报道显示PBL好发于男性(75%),HIV阳性患者中位发病年龄40岁，HIV阴性患者64岁[4,5],本研究与此类似。PBL患者HIV感染率在不同国家差异较大，欧美和印度的报道HIV阳性率为33%～61%,而国内和日本的研究则为0～27%[5,6,7,8],我院18例患者中仅1例HIV阳性。该病常为结外起病，最常累及器官为口腔、胃肠、皮肤，诊断时分期较晚，约40%患者有B组症状[4,5,6,7,8,9],本研究患者最常累及器官是胃肠和睾丸，诊断时Ⅲ～Ⅳ期占50%,50%有B组症状。

PBL病理特点为均一的免疫母细胞形态的大细胞，B细胞抗原丢失而获得浆细胞表型。免疫组织化学常表达CD79a、MUM-1、CD38、CD138,而不表达CD19、CD20、PAX-5、ALK,50%患者MYC高表达，50%患者MYC重排，主要是在HIV感染患者，20%患者表达CD30。Ki67高表达，EBER在HIV感染和免疫缺陷患者阳性率达80%,而HIV阴性患者及亚洲人群的阳性率为14%～50%[4,7,8,10,11,12]。本研究免疫组织化学特点与既往报道类似，但EBER阳性率低于欧美报道而与国内和东亚报道类似，可能与HIV阳性患者比例低有关。

PBL不表达ALK、HHV8,无浆液性渗出，与ALK+DLBCL、PEL不难鉴别。PBL与PBM诊断容易混淆。有文献对2种疾病的诊断提出不同的标准，必需有组织形态和免疫学的典型表现以外，Chen's标准中PBL定义为无CRAB和骨髓浆细胞(BMPC)<10%,PBM为EBER阴性且有CRAB和BMPC≥10%[13]。Ahn's定义EBER阳性和EBER阴性但累及部位为淋巴结、口咽等软组织为PBL[14]。Hirotaka定义PBL为无MM病史且无CRAB症状，同时EBER阳性或EBER阴性但Ki67≥80%,PBM为有MM病史或有MM相关事件且EBER阴性且Ki67<80%,其他则为浆母细胞肿瘤(PBN)[15]。既往报道的病例按不同标准可能会得出不同诊断。本中心18例患者，均为软组织受累，均无MM病史，无溶骨性改变、高钙血症、肾功能不全，有2例伴贫血，其中1例IFE为IgMλ型单克隆免疫球蛋白，胃肠受累，但骨髓无浸润，另1例IEF为多克隆免疫球蛋白且骨髓无浸润，贫血与PBL有关。4例IFE为单克隆免疫球蛋白，其中1例伴骨髓浸润，3例骨髓无浸润。有报道显示4%～25%的PBL患者合并骨髓浸润[4],本研究中的3例骨髓浸润患者克隆性细胞比例0.5%～3%。本研究病例符合Chen's和Ahn's PBL的标准。按Hirotaka的标准，11例诊断为PBL,7例虽无MM事件，但因EBER阴性且Ki67<80%诊断为PBN。

PBL预后差，中位OS为6～19个月，3年OS率25%[16,17]。有报道显示HIV阳性患者预后优于阴性患者，因前者年龄较轻，接受强度较大化疗，但也有研究显示两者预后差异无统计学意义；EBV对预后的影响也存在争议，有研究提示EBER阴性预后较差，而另一些研究则显示两者差异无统计学意义；文献中关于HHV-8感染的预后价值的数据有限，有研究显示HHV-8阳性患者预后较差[4,5,9,10,18,19,20]。一项研究评估57例PBL患者MYC状态与预后关系，结果显示MYC扩增或重排患者OS更短，特别是HIV阳性患者，MYC重排死亡风险增加6倍[10]。多数研究分析显示，Ki67≥80%与较差的预后有关[5,9,19],但也有一些研究提示Ki67表达水平与预后无关[20]。Castillo等[21]的综述中，影响OS的主要不良预后因素是分期Ⅲ～Ⅳ、化疗无反应、骨髓受累、B症状和Ki67高表达，而化疗强度没有显著影响OS。Makady等[22]的荟萃分析显示，分期Ⅲ～Ⅳ,心肺和骨髓受累的患者OS较短，多因素分析显示化疗强度是影响OS的唯一因素。Tchernonog等[9]分析显示IPI评分和初始治疗是否达CR是影响预后的独立因素。本研究病例中位PFS 9个月，中位OS 11个月，影响OS的不良预后因素包括分期Ⅲ～Ⅳ、IPI评分中高～高危、初始治疗后未达PR。影响PFS的不良预后因素包括分期Ⅲ～Ⅳ、IPI评分中高～高危、初始治疗后未达PR和骨髓浸润。Ki67表达并不影响预后。

PBL尚无最佳治疗方案，Makady等[22]汇总173例PBL治疗和疗效数据，其中69例使用CHOP方案，19例使用EPOCH方案，CR率分别为39.0%和47.0%(P=0.746),ORR分别为69.0%和78.9%(P=0.4),复发率分别为35.6%和40.0%;16例使用Hyper-CVAD等ALL方案，CR率为62.5%,ORR为75.0%,复发率为16.7%;15例使用硼替佐米联合化疗，CR率为50.0%,ORR为68.8%,复发率为9.1%;4例使用来那度胺或沙利度胺联合化疗，中位随访24个月尚无复发。本研究中硼替佐米联合化疗组的CR和ORR高于CHOP样化疗组，PFS长于后者，但病例数较少，2组差异无统计学意义。有报道1例使用auto-ASCT用于一线治疗的PBL患者，随访44个月仍为缓解状态，4例使用二线治疗患者的复发率为50%[23,24]。本研究1例患者接受CHOP和来那度胺方案初始治疗达CR后进行auto-ASCT,随访时间38个月无疾病存活，提示早期进行auto-ASCT可能改善预后。Castillo等[25]报道1例V-EPOCH复发的患者，在使用CD38单克隆抗体联合ICE化疗并挽救性auto-ASCT后再次获得CR并持续18个月。CD30在30% PBL患者中高表达，Pretscher等[26]报道使用维布妥昔单抗治疗1例复发PBL,但效果不佳，本研究提示CD30表达患者ORR低于CD30不表达者，维布妥昔单抗可能是CD30阳性患者的潜在有效药物。PBL微环境细胞60%～72%表达PDL1,22.5%肿瘤细胞表达PD1,因此PD1抑制剂也可能用于PBL治疗[27]。此外靶向EBV的药物和细胞治疗，MYC转录抑制剂以及PI3K/Akt/m-TOR通路抑制剂也可能成为PBL潜在的治疗药物[28,29,30]。

综上所述，本研究显示PBL是罕见的高度侵袭性大B细胞淋巴瘤，常见于中老年男性，累及结外组织，B细胞抗原丢失而获得浆细胞表型，Ki67呈高表达，在本研究中HIV感染和EBER阳性率较低。PBL预后较差，IPI指数、疾病分期和初始治疗的反应与预后相关。PBL无统一治疗方案，含硼替佐米的方案和早期auto-ASCT可能会取得更好疗效，维布妥昔单抗可能成为CD30阳性患者潜在的治疗药物。

参考文献:

[3]刘果,刘锋头颈部T淋巴母细胞淋巴瘤临床诊治分析[J]临床耳鼻咽喉头颈外科杂志,2021,35(6):551-554.

[7]姜骁娜,史胄,侯峰,等.7例浆母细胞淋巴瘤临床特征分析[J]临床血液学杂志,2022,35(1):63-67.

[8]杜建伟,孙星,李钢苹,等九例人免疫缺陷病毒阴性浆母细胞淋巴瘤患者临床特征分析[J]中华血液学杂志,2016,37(12)-1077-1080.

基金资助:国家自然科学基金(No:82000450);

文章来源:徐勇,陈兵,许景艳等.18例浆母细胞淋巴瘤的临床特征及预后分析[J].临床血液学杂志,2023,36(09):656-661.DOI:10.13201