首页 > 论文范文 > 医药卫生论文 > 肿瘤科论文 > 高级别B细胞淋巴瘤的临床特征、治疗及预后分析

高级别B细胞淋巴瘤的临床特征、治疗及预后分析

2023-11-14 122 上传者：管理员

摘要：目的:对比分析两种类型高级别B细胞淋巴瘤(high-grade B-cell lymphoma, HGBL)的临床特征、治疗及预后。方法:回顾性分析2013年01月至2022年06月收治的67例HGBL患者(其中包括HGBL,R和HGBL,NOS)的临床资料，对比分析两种类型淋巴瘤患者的临床特征、治疗方案及预后。结果:67例患者中，HGBL,R 39例(58.2%),HGBL,NOS 28例(41.8%)。骨髓侵犯、结外病变受侵器官数多、Ann Arbor分期处于晚期、国际预后指数(IPI)评分高、治疗前LDH升高在HGBL,R组更常见，且差异具有统计学意义(P<0.05)。对患者的预后分析结果显示，HGBL,R组患者的总生存时间(OS)和无进展生存时间(PFS)均显著短于HGBL,NOS组(P<0.05)。接受高强度化疗的HGBL患者与一线接受R-CHOP方案的患者相比OS和PFS更长(OS:χ2=8.194,P=0.004;PFS:χ2=9.006,P=0.002)。多因素分析结果显示，方案强度是影响患者无进展生存和总生存的独立危险因素(P<0.05)。结论:HGBL,R患者较HGBL,NOS患者预后差，与一线接受R-CHOP方案的患者相比，接受高强度化疗(DA-EPOCH-R,R-CODOX-M/IVAC或R-HyperCVAD)的患者的PFS和OS更长。

关键词：
临床特征
治疗
淋巴瘤
预后
高级别B细胞淋巴瘤
加入收藏

高级别B细胞淋巴瘤(high-grade B-cell lymphoma, HGBL)在2016年新版WHO淋巴组织肿瘤分类中被列为一种独立的疾病类型，具有高度侵袭性，预后差。HGBL包括2种类型：高级别B细胞淋巴瘤，伴有MYC和Bcl-2和/或Bcl-6重排(HGBL,R);高级别B细胞淋巴瘤，非特指型(HGBL,NOS)。HGBL,NOS发病率较低，临床较罕见[1]。“HGBL,R”又称为“双打击或三打击”淋巴瘤(double/triple-hit lymphomas, HGBL,DH/TH),其中“双打击”淋巴瘤最常见[2];目前，对于HGBL,DH/TH研究较多，由于HGBL,NOS发病率低，临床较为罕见，故对该型淋巴瘤的认识较少[3]。本研究对郑州市第三人民医院及郑州大学第一附属医院收治的HGBL患者(其中包括HGBL,DH/TH和HGBL,NOS)的临床资料进行回顾性分析，对比分析该两种类型淋巴瘤的临床特征及预后。

1、资料与方法

1.1 资料收集

回顾性分析郑州市第三人民医院及郑州大学第一附属医院2013年01月至2022年06月所收治的67例HGBL患者，经病理确诊且病例资料完整，其中包括HGBL,R患者39例，HGBL,NOS患者28例，病理切片均经2位以上经验丰富的病理科医师观察并独立诊断，病理结果参照《WHO淋巴造血系统肿瘤分类》,并结合细胞形态学、免疫组织化学、细胞遗传学和分子生物学特征综合考虑进行诊断分类，如诊断意见不一致，至上级医院进一步会诊病理切片。

1.2 观察指标

对患者的性别、年龄、B症状、骨髓侵犯、体能状态(ECOG评分)、Ann Arbor分期、国际预后指数(international prognostic index, IPI)评分、治疗前LDH水平、β2-微球蛋白(β2-MG)水平、Ki-67水平、初治化疗方案强度等进行分析。

1.3 治疗方案

纳入67例HGBL患者接受R-CHOP方案(利妥昔单抗+表柔比星+长春新碱+强的松),或高强度化疗方案：DA-EPOCH-R方案(利妥昔单抗+剂量调整的表柔比星+长春新碱+强的松)、R-CODOX-M/IVAC方案(利妥昔单抗+环磷酰胺+长春新碱+表柔比星+地塞米松，交替甲氨喋呤+阿糖胞苷)、改良R-HyperCVAD方案(利妥昔单抗+表柔比星+环磷酰胺+长春新碱+阿糖胞苷+甲氨喋呤，交替依托泊苷+异环磷酰胺+阿糖胞苷+甲氨喋呤)。

1.4 疗效评价

依据NHL国际疗效判断标准进行疗效评价[4,5],分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)以及进展(PD)。总有效率(ORR)为(CR+PR)×100%。

1.5 随访情况

随访采用医院病历系统查阅病历和电话随访的形式，末次随访日期为2022年10月01日。总生存期(OS)定义为从确诊时间至因任何原因死亡的时间或末次随访截止时间。无进展生存期(PFS)定义为从接受治疗开始，至观察到疾病进展、复发、发生因任何原因死亡或末次随访的时间，均以月为单位。

1.6 统计学方法

应用SPSS 24.0、GraphPad Prism 7软件进行数据分析。两种亚型和临床参数之间的关系采用卡方检验(Chi-square test)或Fisher精确检验(Fisher's exact test)。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，用Log-rank检验比较组间比率的差异，多因素分析采用Cox比例风险模型。检验水准为双侧α=0.05,P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 临床资料分析

67例HGBL患者中，男39例，女28例，中位年龄49(19～79)岁，其中≤60岁47例，>60岁20例。Ann Arbor分期：Ⅰ、Ⅱ期27例，Ⅲ、Ⅳ期40例；结外侵犯部位(ESI)数量：<2个者28例，≥2个者39例；LDH水平：正常29例，升高38例；体能状态：ECOG评分<2分者53例，≥2分者14例；总IPI评分：0～2 分37例，3～5分30例；治疗方案：一线接受R-CHOP方案30例，高剂量化疗方案(DA-EPOCH-R方案，R-HyperCVAD方案或R-CODOX-M/IVAC方案等)37例。

67例患者中HGBL,R患者39例，HGBL,NOS 患者28例。骨髓侵犯、结外病变受侵器官数多、Ann Arbor分期晚、国际预后指数(IPI)评分高、治疗前LDH升高在HGBL,R组更常见，且差异具有统计学意义(P<0.05);而两组患者在年龄、性别、体能状态、B症状、ECOG评分、β2-微球蛋白水平、Ki-67水平等临床特征上的差异无统计学意义(P>0.05)(表1)。

表1 两组患者临床基线特征对比n

2.2 生存情况

随访结束时，死亡29例。中位随访25(4～74)个月。HGBL患者的2年OS率为52.09%,2年PFS率为46.38%。HGBL,R组与HGBL,NOS组比较，HGBL,NOS组患者的OS和PFS更长(OS:χ2=3.953,P=0.047;PFS:χ2=4.546,P=0.033),差异均有统计学意义(图1)。总体上，与接受了R-CHOP方案的患者相比，接受高强度化疗方案的患者OS和PFS更长(OS:χ2=8.194,P=0.004;PFS:χ2=9.006,P=0.002)(图2)。亚组分析显示，HGBL,R患者中接受高强度化疗方案的患者的OS和PFS更长(OS:χ2=5.761,P=0.016;PFS:χ2=8.209,P=0.004)(图3)。而HGBL,NOS患者中，接受高强度化疗的患者与接受R-CHOP方案的患者的OS和PFS差异无统计学意义(P值均>0.05)。

2.3 预后分析

为了进一步探讨影响HGBL患者总生存期的预后因素，对患者的性别、年龄、性质、B症状、ECOG评分、骨髓侵犯等临床特征进行单因素分析，单因素分析显示为PFS和OS预后不良因素的指标分别引入Cox回归模型，多因素分析结果显示，接受高强度化疗方案是影响HGBL患者PFS和OS的独立危险因素(P<0.05)(表2)。

3、讨论

HGBL是2016年WHO淋巴组织肿瘤分类中的新类别，其中HGBL,R没有特殊的临床表现，以高度的侵袭性、恶性程度高、进展快、预后差为特征，主要发生于老年人，初诊时通常处于晚期(III/IV),经常发生淋巴结外脏器累及，包括骨髓和中枢神经系统(CNS)受累，IPI评分较高，LDH水平升高[6,7,8]。本研究中LDH水平较高，与既往文献报道相符[3,6],而年龄低于文献报道，可能与本研究样本量相对较少有关。HGBL,NOS也具有高度侵袭性，主要发生在老年人，由于该类型发病率较低，临床较罕见，缺乏更好地描述其临床特征的数据[9,10]。HGBL,NOS患者多是男性，处于早期 (I/II),骨髓累及少见，具有较高的Ki-67水平，IPI评分、LDH水平和ECOG评分较低。

目前，没有明确标准的HGBL治疗方案。对于HGBL,R的治疗方案的选择，有研究报道高剂量化疗方案，如DA-EPOCH-R、R-HyperCVAD、R-CODOX-M/IVAC等或联合自体造血干细胞移植能获得更好的治疗效果及预后，而有些研究结果表明，似乎没有受益于大剂量化疗和自体造血干细胞移植的巩固治疗[11,12,13,14]。本研究回顾性地分析了67例HGBL患者，与接受了R-CHOP方案的患者相比，接受高强度化疗方案的患者OS和PFS更长(P=0.004,P=0.002),且HGBL,R患者接受高强度化疗的患者的OS和PFS均更长(P=0.016,P=0.004),与文献报道一致[12,13]。HGBL,NOS发病率低，临床较为罕见，对其认识较少，目前尚无关于此类型淋巴瘤的标准治疗方法的国际共识，多推荐应用R-CHOP或高强度治疗方案。本研究中HGBL,NOS患者接受不同强度化疗方案的OS和PFS差异无统计学意义(P值均>0.05),可能与本研究中HGBL,NOS组患者样本量相对较少和其中3例接受R-CHOP方案的患者治疗结束达到CR后进行自体造血干细胞移植有关。与R-CHOP方案相比，高剂量化疗方案组中骨髓抑制的发生率较为常见，尤以白细胞减少为主，两组患者中因骨髓抑制出现肺部感染的发生率分别为6.7%和13.5%,但差异无统计学意义。鉴于本研究样本量较小，未来需要扩充病例数研究证实。高强度治疗方案组中一般根据患者前一疗程化疗后的中性粒细胞分级程度，及时调整后续周期药物的剂量，并给予粒细胞集落刺激因子等对症支持治疗后，血象一般可恢复正常，表明高强度方案仍安全有效。

图1 两组HGBL患者的OS和PFS对比

图2 应用不同化疗方案的HGBL患者的OS和PFS对比

图3 应用不同化疗方案的HGBL,R患者的OS和PFS对比

表2 67例HGBL患者预后的单因素及多因素分析

在不同的回顾性和前瞻性研究中，HGBL具有高侵袭性和高复发率，预后不佳，其中位生存期为4.5～34个月[15,16,17,18,19,20]。本研究的中位随访时间为25个月，中位PFS为13个月，中位OS为25个月，与既往文献报道相符。Kaplan-Meier法分析结果显示，HGBL,R患者OS和PFS均显著短于HGBL,NOS患者(P<0.05)。与其他国内外研究结果相近[17,20],即HGBL患者中，HGBL,R患者较HGBL,NOS患者预后更差。HGBL,R伴有MYC基因重排，MYC基因是一种编码核蛋白的原癌基因，能够产生细胞增殖效应，促进肿瘤细胞增殖，参与肿瘤的形成及发展，较HGBL,NOS预后差。本研究中多因素分析结果显示化疗强度是影响HGBL患者OS独立危险因素(P<0.05),表明HGBL患者接受高强度化疗可以明显提高患者总生存，进一步印证了HGBL,R患者接受高强度治疗方案可能预后更佳，与国内外研究相仿[19,20]。由于本研究是小样本的回顾性研究，需要进一步进行多中心大样本前瞻性研究以减少偏倚，通过更细的分层支持初步的研究结果。

综上所述，HGBL是高度侵袭性，进展迅速，且目前无明确标准化疗方案的淋巴瘤。HGBL,R较HGBL,NOS预后差。HGBL,R患者中，一线接受高强度化疗患者，较接受R-CHOP方案的患者的总生存期更长，期望积极探索HGBL更有效的治疗方案。

参考文献:

[10]李佳音,张明智.22例高级别B细胞淋巴瘤非特指型的临床分析[J].肿瘤基础与临床,2020,33(02):132-138

基金资助:河南省医学科技攻关计划联合共建项目(编号:LHGJ20210732);

文章来源:李佳音,张明智,姚丽鸽.高级别B细胞淋巴瘤的临床特征､治疗及预后分析(附67例)[J].现代肿瘤医学,2023,31(24):4586-4590.