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乳腺血管肉瘤的临床研究进展

2023-12-07 58 上传者：管理员

摘要：乳腺血管肉瘤是一种罕见的异质性恶性肿瘤，侵袭性强，易局部复发和远处转移，预后差。由于其临床及影像学检查的表现缺乏特异性，诊断时极易与其他疾病混淆。目前手术是乳腺血管肉瘤的主要治疗方式，化疗及放射治疗在临床实践中也有一定的应用价值。由于乳腺血管肉瘤较为少见，目前尚无证据及指南可作为管理治疗方式的参考。本文将结合近些年的文献对乳腺血管肉瘤特征、治疗以及预后等方面进行综述。

关键词：
乳腺癌
乳腺血管肉瘤
原发性乳腺血管肉瘤
皮肤
继发性乳腺血管肉瘤
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血管肉瘤也称恶性血管内皮瘤，是血管或淋巴来源的侵袭性恶性内皮细胞肿瘤，是软组织肉瘤的一种亚型，最常见于皮肤，乳腺为其主要的发病部位之一[1]。乳腺血管肉瘤具有很强的侵袭性，易局部复发和远处转移，预后较差。其临床表现缺乏特异性，容易与其它病变相混淆，因此常导致诊断和治疗的延误。为进一步提高对本病特征的认识，本文将对乳腺血管肉瘤的发病情况、临床表现特点、病理学特征以及近年来关于其诊断、治疗及预后等方面的研究进行综述。

1、发病与病因

1907年，BORRMAN报道了首例乳腺血管肉瘤[2]。近年来，对血管肉瘤的病因学已有了一定的认识。根据病因，乳腺血管肉瘤可分为原发性乳腺血管肉瘤 (primary breast angiosarcoma, PAS)和继发性乳腺血管肉瘤(secondary breast angiosarcoma, SAS)。PAS位于乳腺实质，来源于乳腺小叶或其周围毛细血管，偶有皮肤受累，约占所有乳腺癌的不到0.05%,好发于30～40岁的年轻女性，6%～12%见于妊娠期及哺乳期妇女，但其发生与性激素水平无关[1,3]。目前尚无已证实的与PAS发生和进展相关的危险因素。SAS起源于照射场的真皮和皮下组织，通常仅涉及皮肤，偶可累及乳腺实质，多见于59～69岁的老年女性[4,5]。SAS与两种病因有关：乳房切除术伴淋巴结清扫后的慢性淋巴水肿 (Stewart-Treves综合征)和保乳手术的放射治疗[4]。Stewart-Treves综合征是乳腺癌治疗后患有慢性淋巴水肿的患者发生于上肢、乳房和腋窝的一种血管肉瘤[6]。放射相关的乳腺血管肉瘤多见于保乳术后接受过放疗患者的保留乳腺中，也可以发生于全乳切除后经历放疗患者的胸壁皮肤上，潜伏期多为放疗后2～10 年[6,7,8,9]。由于保乳手术的广泛应用以及手术和放射治疗后的乳腺癌患者的生存期得到了极大改善，乳腺癌放射治疗后的血管肉瘤发病率在逐年增加[7,10]。

2、临床表现与特征

乳腺血管肉瘤的临床表现缺乏特异性。PAS通常表现为短期内乳腺中出现迅速增大的肿物，多为圆形或类圆形，大多边界不清，质地不一。肿瘤多位于乳腺深处，肿物表浅或侵犯皮肤时，可见皮肤呈紫蓝色或紫红色改变，类似外伤所致。典型的SAS多表现为伴有或不伴有溃疡的淤血性皮肤损害，或凸起的紫红色丘疹，可伴有肿块[11]。SAS多为多灶性，广泛分布于既往放疗照射范围内。乳腺血管肉瘤较少累及淋巴结，多以血行转移为主，早期易发生远处转移，常见的部位为肺、肝、对侧乳腺、皮肤及皮下组织、骨、脑及卵巢等[5]。乳腺血管肉瘤可有弥漫性浸润，通常与较差的预后有关。

3、诊断

目前乳腺血管肉瘤临床主要的影像学检查方法为乳腺X线、超声以及乳腺MR检查。其乳腺X线和超声检查的表现具有非特异性，X线常表现为孤立的、界限清楚或不清楚的肿块，密度不均匀，局部皮肤可增厚[12]。乳腺血管肉瘤超声检查显示病变为独立或多发性病灶，边界局限或不清，肿块可表现为低回声、高回声或非均匀回声[13]。其中PAS病灶多较大，可表现为肿块型和非肿块型，回声不均质，可见无回声区，无钙化，血流信号多丰富，多为低阻血流[14]。近年来有研究显示，乳腺MR检查对乳腺血管肉瘤的诊断具有重要意义。血管肉瘤在MR的一个特征性表现为T2图像的高信号和一个初始快速增强期后跟随一个洗脱期[2]。由于管腔不完整和缺乏血小板，乳腺血管肉瘤出血率高于其他恶性肿瘤，增强曲线的模式有助于将这种疾病与典型的乳腺癌区分开来[12]。

4、病理表现

由于血管肉瘤在影像学的表现无特异性，因此病理诊断成为其主要的诊断方法。通常采用细针穿刺活检或空芯针穿刺活检。

4.1 巨检

乳腺血管肉瘤大体标本可见肿瘤大小一般在1～20 cm之间，外形多不规则，肿瘤无包膜，边界不清，肿瘤表面呈多发性蓝紫色结节，切面呈鱼肉状或海绵状，可见充血的血管腔，腔内充满暗红色液体，间隙周围有灰白色实质的弹性组织，有局灶坏死[13]。分化较好的肿瘤可因脉管充血而出现反应带，分化较差的肿瘤表现为边界不清，形态差异大[15]。

4.2 镜检

乳腺血管肉瘤镜下表现可见病变主要由弥漫增生、相互吻合的异常血管组成[2]。基于生长模式、异型性的组织学标记和增殖指数，血管肉瘤的组织病理可分为三级：低级别(高分化):常可见到血管浸润腺体以及终末导管小叶单位的脂肪化萎缩，此型预后最好；中间级别(中分化):可见广泛分布的局灶增生，包括内皮细胞的乳头状增生及多边或梭形细胞；高级别(低分化):高度恶性，50%以上的乳腺血管肉瘤为此型，可见簇状上皮、乳头的形成以及恶性内皮细胞，出血坏死形成的“血湖”仅见于此型[16]。肿瘤分化越差，血管内皮细胞异型性和核分裂越常见[9]。与PAS相比，SAS肿瘤一般分化较差，多为高级别[4,17]。

4.3 免疫组织化学染色

第Ⅷ因子相关抗原(FⅧ Rag)、CD31、CD34等血管源性标记物对血管肉瘤的诊断和鉴别诊断具有重要意义[13]。与远处转移增加相关联的Ki-67在44%的SAS中高表达，在SAS和PAS中，均可见hTERT表达[9]。除此之外，血管肉瘤中雌激素受体和孕激素受体多为阴性[3]。另外，与SAS相比，PAS具有独特的遗传特征，例如，MYC是一种原癌基因，所有SAS中均可见c-MYC癌基因和FLT4扩增，而在PAS中则极为罕见，对PAS和SAS的鉴别具有重要意义，而且有研究表明MYC扩增与不良预后相关[9,11,18,19,20]。

5、治疗

5.1 手术治疗

手术为乳腺血管肉瘤的主要治疗方式。其手术方式可分为局部扩大切除(保乳手术)和全乳切除术。两种手术方式的长期生存结果对比的研究显示，两种方式在无复发生存率(relapse-free survival ,RFS)或总生存率(overall survival, OS)上并无显著的统计学差异。尽管最佳的手术方式尚不明确，但保证R0(阴性切缘)切除仍然是主要选择[2,11]。由于血管肉瘤的多灶性和侵袭性，阳性切缘往往与较差的预后相关[1,7]。目前乳腺血管肉瘤主要采用全乳切除术，因为可以最大程度的获得切缘阴性，以实现良好的局部控制[4,21,22]。仅在患有小肿瘤的患者中才应考虑使用保乳手术，而且保乳手术术后复发率高[2,6,18,23]。在SAS中，一些研究推荐在一般手术的基础上将放射野内的皮肤全部移除。在GEORGE[21]报道的78例回顾性分析中，其中38例接受了乳房切除术/广泛切除伴部分皮肤切除(“保守切除”),38例接受了乳房切除术伴全部或几乎全部以前照射过的皮肤切除(“根治切除”),与“保守切除”相比，“根治切除”有更好的 5年累计局部复发发生率(23% vs 76%)、远处转移发生率(18% vs 47%)和疾病特异性生存率(disease-specific survival, DSS)(46% vs 86%)的改善。一项有关SAS的国际多中心分析同样显示，切缘阴性的手术是治疗最重要的组成部分[24]。尽管切缘阴性，血管肉瘤患者在短时间的局部复发率仍然较高，有研究认为这可能与血管肉瘤多病灶生长导致的组织残留有关。由于血管肉瘤主要发生血行转移，较少有淋巴结受累，血管肉瘤中只有10%的淋巴结阳性率，因此，除有临床证据表明或术前影像学怀疑有淋巴结受累外，不推荐常规行腋窝淋巴结清扫[7,17]。

5.2 化疗

化疗多用于辅助和转移性乳腺血管肉瘤的治疗。目前也有一些有关新辅助化疗方面的实践，最常用的方案为蒽环和紫杉类。此外，还有研究显示，异环磷酰胺、阿霉素和吉西他滨等可单独或与蒽环类药物和紫杉类药物联合应用于血管肉瘤的治疗[18]。有回顾性分析和病例报告数据表明血管肉瘤对蒽环和紫杉类药物相对敏感，一些研究表明，以蒽环类药物为基础的治疗可以同时改善无病生存率(disease-free survival, DFS)和OS[25]。一项95例患者的回顾性分析显示，辅助化疗能显著降低局部复发率，但不影响远处转移或OS[26]。有个别研究表明对于预后较差的高级别血管肉瘤患者，辅助化疗后有提高RFS的趋势[11]。一项系统性评价表明接受手术和化疗联合治疗组与单独接受手术组相比，局部无复发间隔和OS均无明显差异[27]。有研究显示，联合化疗方案相比于与单一药物的方案没有显示出明显的获益[18,28]。由于接受化疗的数据有限，且大多来源于病例报告，目前仍无确切证据表明辅助化疗可改善患者的生存，因此其应用目前仍存在较大争议。

5.3 放疗

放射治疗在乳腺血管肉瘤中的应用较为普遍，目的是改善手术切除后的局部控制和生存率。但目前尚无证据表明辅助放疗在血管肉瘤中有确切的疗效。由于SAS起源于先前放疗的辐射范围内，在之前乳腺组织已经接受了最大剂量的放射治疗，SAS病例中对于放疗的使用可能是有限的[1,10,21]。一些文献表明，切缘阳性的患者辅助放疗可能有预后获益。通常对于肿瘤直径>5 cm、高级别以及切缘阳性的患者，考虑使用辅助放疗[3,6]。DEPLA等人[27]对1985年至2013年关于SAS的所有英文文献进行总结，认为手术联合放疗可以改善局部控制。其预后的改善主要在于降低局部复发率，目前并没有研究表明放疗与OS相关。一项由荷兰全国癌症登记处的数据库得出的研究结果显示，虽然缺乏局部复发的数据，但与以往的研究类似，与单纯手术的患者相比，接受手术联合放疗的血管肉瘤患者没有统计学意义上的生存获益[29]。

5.4 其他治疗

虽然目前血管肉瘤的机制尚不清楚，由于肿瘤起源于内皮细胞，血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)在10%的乳腺血管肉瘤中表达，有人认为其在SAS的发病机制中起作用[7]。因此，有人考虑针对内皮细胞的治疗(如舒尼替尼、索拉非尼和贝伐珠单抗),通过VEGF途径和VEGF受体(VEGF receptor, VEGFR)靶向血管生成。已有研究将贝伐珠单抗应用于局部晚期和转移性血管肉瘤患者，但仍需要进一步研究证明其疗效[7,18]。

6、预后

较其他乳腺肿瘤，血管肉瘤预后明显较差，生存期较短，早期可有局部复发和远处转移。有文献表明不完全切除和较短的局部复发潜伏期与不良生存有关[2,3,10,18]。肿瘤大小和分级似乎是生存的可靠预测因素[11,30]。有研究报道原发肿瘤的大小超过5 cm是患者总体生存的重要预测因子[2,27,31,32]。然而一些统计分析未显示肿瘤大小与预后相关，可能是肿瘤的多灶性所致。有研究显示，与高级别肿瘤相比，中低级别乳腺肿瘤的DFS和OS有显著改善[2,3,4]。有个别研究显示，年龄较大是疾病特异性生存的独立预后因素[21,33]。然而，也有回顾性分析显示年龄并不是OS和DFS重要的统计学预测因素[7,21,27]。有文献表明SAS局部复发后易发生远处转移，从而对预后造成不利的影响[34]。目前尚无明确证据表明与乳腺血管肉瘤预后相关的确定因素。血管肉瘤的不良预后可能是由其侵袭性的生物学行为所决定，因为即使是低级别的乳腺血管肉瘤也可表现为高级别肿瘤的侵袭行为[21,35]。

7、小结

综上所述，乳腺血管肉瘤是一种罕见的异质性恶性肿瘤，易复发转移，预后差。目前手术仍是主要的治疗方式，全乳切除是最佳方法。辅助治疗似乎对提高生存率没有显著作用，辅助化疗通常用于局部复发和远处转移的治疗；放疗一般在切缘阳性的病例中予以考虑，其对预后的改善主要在于降低局部复发率；靶向治疗可能也会有一定疗效。由于乳腺血管肉瘤较为罕见，目前仅有少量的回顾性研究和病例报告，尚无条件可进行大型随机对照试验，因此，迄今为止还没有明确的指南和证据来指导该疾病的治疗。未来仍需进一步的研究以更好地了解其分子生物学基础，以期为今后的诊断和治疗提供良好的参考依据。

参考文献:

[13]刘红,赵晶,付丽.乳腺原发性血管肉瘤的诊断治疗进展[J].中国肿瘤临床,2006,33(15):897-899.

[14]郭炳君,李凡.原发性乳腺血管肉瘤的超声诊断[J].中国超声医学,2023,39(4):456-458.

[16]赵刚.现代乳腺肿瘤学[M].武汉:武汉大学出版社,2017:131-144.

文章来源:于江飞,沈滨.乳腺血管肉瘤的临床研究进展[J].现代肿瘤医学,2024,32(01):178-181.