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直肠碰撞瘤临床病理分析

2023-12-13 127 上传者：管理员

摘要：目的:探讨直肠碰撞瘤的临床病理和免疫组化特征，提高对该病的诊断和鉴别诊断。方法:回顾性分析2例直肠碰撞瘤的临床病理资料，观察其组织学形态和免疫表型，并复习相关文献。结果:2例患者中，男性1例，女性1例，年龄分别为72岁和69岁，临床主要表现为便中带血、大便不尽、直肠肿块和排便习惯改变等表现。镜下可见肿瘤由中分化腺癌和神经内分泌肿瘤(NET G1)碰撞形成。免疫组化：腺癌细胞MLH1(+)、MSH2(+)、MSH6(+)、PMS2(+),神经内分泌肿瘤细胞CD56(+)、CgA(+)、Syn(+)。结论:直肠腺癌和神经内分泌肿瘤形成的碰撞瘤很少见，临床表现缺乏特异性，临床及病理医师应当充分认识该病，避免延误诊断和治疗。

关键词：
特征性临床表现
直肠
碰撞瘤
神经内分泌肿瘤
腺癌
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碰撞瘤(collision tumor, CTs)是发生于同一个部位，两种完全不同，彼此互相独立，并且分界清晰的肿瘤。碰撞瘤非常少见，发生于直肠的碰撞瘤目前多以个案形式报道，碰撞成分包括淋巴瘤和腺癌，鳞状细胞癌和腺癌等，由于缺乏特征性临床表现和影像学特征，术前诊断困难，本文报道两例发生于直肠神经内分泌肿瘤(NET G1)和腺癌的碰撞瘤，在此回顾诊断过程并结合文献复习，对该病的临床病理特征、免疫组化表型及鉴别诊断进行探讨，以提高对该肿瘤的认识。

1、资料与方法

1.1 资料

病例来源于我院病理科2017-2021年病理外检资料。例1患者男性，72岁，因2月余前无明显诱因出现便中带血，伴大便变细、排便不畅、大便不尽感、便次增多就诊。辅助检查：生化全项 GLU 8.51 mmol/L,HCO3 21.0 mmol/L,CHO 5.82 mmol/L,LDL-C 3.84 mmol/L,γ-GT 61.85 U/L,FFA 0.95 mmol/L,便常规潜血(+),余正常。肠镜检查：直肠距肛门约4 cm处有一菜花性病变，环绕肠腔约1/2周，表面有糜烂渗血，边界清。MRI检查：直肠中段管壁偏心性增厚，最厚处约20 mm, 范围约48 mm, 以右后壁增厚为主，管腔变窄，DWI上呈高信号影，增强扫描后中度强化；提示直肠占位，考虑恶性。例2患者女性，69岁，因肛门肿物突出伴便血3年，加重1周就诊。辅助检查：全血细胞分析+CRP见贫血，余基本正常。肠镜检查：距肛门约10 cm可见一环周肿物，其上可见充血糜烂灶，质韧，触之易出血，周围黏膜呈棘皮样改变伴肠腔狭窄。

1.2 方法

标本经4%中性甲醛液固定，常规石蜡包埋，4 μm厚切片，行HE染色，免疫组化采用EnVision 两步法。所用抗体MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、CD56、CgA、Syn、Ki-67、p53均购于北京中杉生物技术开发有限公司，操作步骤和抗原修复按说明书进行。

2、结果

2.1 眼观

2例均为直肠癌根治手术切除标本。例1距齿状线1.2 cm处见一溃疡型肿物，大小4.1 cm×2.3 cm×1.1 cm, 肿物切面灰白质硬，肉眼侵犯肌层，肠周脂肪组织内检见淋巴结样物25枚，直径0.1～0.7 cm。例2距肠管一侧切缘6.6 cm处见一溃疡型肿物，大小1.6 cm×1.1 cm×0.6 cm, 切面灰白质硬，肉眼侵透肌层，肠周脂肪组织内检见淋巴结样物15枚，直径0.1～0.4 cm。

2.2 镜检

镜下2例肿瘤均由中分化管状腺癌和神经内分泌肿瘤(NET G1)两种成分构成，彼此分界清楚，未见融合。腺癌肿瘤细胞排列呈大小不一、形态不规则的腺管状、索条状和团块状结构，细胞异型性较明显，细胞核大，胞浆少，伴有腺腔内坏死，周围促纤维间质反应，例1腺癌浸润至肠壁固有肌层，未侵犯浆膜，例2腺癌浸润至肠壁肌层外脂肪组织，神经内分泌肿瘤的瘤细胞小而一致，呈缎带状、小簇状或腺样排列方式生长，例1和例2神经内分泌肿瘤均侵及黏膜下层，例1淋巴结可见转移性腺癌(肠周2/25),例2淋巴结未见转移癌(肠周0/15)(图1-2)。

图1 肿瘤由腺癌和神经内分泌肿瘤两种不同成分构成，界限清晰(HE×100)

2.3 免疫组织化学染色

2例腺癌细胞MLH1(+)、MSH2(+)、MSH6(+)、PMS2(+),Ki-67增殖指数(例1约+50%,例2+<5%),例2 p53(突变型+),神经内分泌肿瘤细胞CD56(+)、CgA(+)、Syn(+),Ki-67增殖指数(例1+<2%)(图3-8)。

2.4 病理诊断

直肠中分化管状腺癌和神经内分泌肿瘤(NET G1)形成的碰撞瘤。

图2 肿瘤由腺癌和神经内分泌肿瘤两种不同成分构成，界限清晰(HE×200)

图3 直肠神经内分泌肿瘤细胞CgA阳性，腺癌细胞阴性(EnVision×200)

图4 直肠神经内分泌肿瘤细胞Syn阳性，腺癌细胞阴性(EnVision×200)

3、讨论

碰撞瘤是指两种具有不同组织学类型的肿瘤共同存于同一个器官，并且来源于同一器官的碰撞瘤两种肿瘤成分间没有相互移行区[1,2]。碰撞瘤无特异的影像学和临床特征，术前病理活检经常只能获取到一种肿瘤成分，术前诊断比较困难，通常在外科手术后偶然发现[3,4,5,6]。

3.1 发病机制

碰撞瘤的发生机制，目前尚无定论。有以下几种推测：①两种肿瘤在各自的形成过程中偶然相遇、相互碰撞。②在共同的致癌因素诱导下，位置相互毗邻且成分不同的肿瘤最终形成和碰撞。例如幽门螺旋杆菌、EB病毒和某种化学因子等。KIMITOSHI K等研究表明胃碰撞瘤起源于与HP相关慢性胃炎相同萎缩黏膜。这种理论能很好的解释发生于胃的肿瘤。众所周知，幽门螺旋杆菌能引起胃腺癌和淋巴瘤的产生。N-甲基-N-硝基-N-亚硝基胍与胃腺癌和平滑肌肉瘤的发生有关。然而，这种理论无法解释肿瘤碰撞的模式，也不适用于其他器官[7,8,9]。③一种肿瘤通过分泌潜在致癌因素如胃泌素和粒细胞集落刺激因子诱导相邻的另一种肿瘤的发生。但这种理论目前缺乏相关实验数据证实[9,10]。④在致癌因素的刺激下，胚胎多能干细胞向不同方向分化，形成不同的肿瘤组织学类型。⑤CHIHIRO等研究提出一种假设，来自腺癌的旁分泌信号通路可能影响NE细胞(神经内分泌细胞)增生从而改变微环境，随后诱导肺碰撞瘤的发生[11]。⑥共同的基因异常可能参与肿瘤的发生。以往对胃腺癌和间质瘤(GIST)碰撞的分子基因学研究主要是针对C-Kit和PDGFR两种基因，MATSUNO K等研究结果也显示GIST有C-Kit基因突变，然而胃腺癌没有发现基因突变。如果更多中心对所有基因都进行相关研究，可能会发现胃腺癌和GIST碰撞过程存在其他未知的共同基因突变[12]。

图5 直肠神经内分泌肿瘤细胞CD56阳性，腺癌细胞阴性(EnVision×100)

图6 Ki-67增殖指数在直肠腺癌中为50%,在神经内分泌肿瘤<2%(EnVision×200)

3.2 临床特征

结直肠癌好发于男性。SCHIZAS等发现81.3%的CTs发生在男性患者。75%的患者年龄超过52岁。小肠CTs多见于十二指肠，然而大肠CTs没有好发部位，可以发生于从盲肠到直肠的任何部位。CTs在阑尾的发生率有轻微增加趋势[13]。依据CTs的发生部位不同，临床可以出现多种症状。主要表现为腹痛、恶心、呕吐、体重减轻和便秘[14]。本组研究中，2例均为老年患者，与文献报道相符，然而未见明显性别差异，与文献报道不一致，可能与样本量少有关。

图7 腺癌肿瘤细胞MSH6阳性(EnVision×200)

图8 腺癌肿瘤细胞MSH2阳性(EnVision×200)

肿瘤标志物在CTs中的作用尚未明确。文献报道癌胚抗原(CEA)在CTs患者血液中会升高。GIOVANNI VIEL等对阑尾CTs研究发现，其中1例存在CA19-9轻微升高。本组病例中例1显示细胞角蛋白19片段升高，余未见异常。肿瘤标志物在CTs诊断中的意义还有待进一步研究[15]。

病理外检工作中，由于取材范围受限，小的胃肠镜活检标本诊断碰撞瘤很少见，术后标本的充分取材尤为重要。另外神经内分泌肿瘤(NET G1)肿瘤细胞体积较小，形态学上有时很难与恶性淋巴瘤和低分化癌等小细胞肿瘤鉴别。据报道术前活检诊断小细胞肿瘤的正确率仅为10.5%[16]。因此，当组织学诊断怀疑有神经内分泌肿瘤成分存在时，甚至非常少，也需联合运用一组免疫组化标记物如CD56、CgA、Syn和NSE等证实肿瘤的来源。本病确诊有赖于免疫组织化学染色检查。在免疫组织化学染色方面，本次研究选择了MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、CD56、CgA、Syn、Ki-67和p53九项抗体。结果显示，腺癌细胞MLH1(+)、MSH2(+)、MSH6(+)、PMS2(+),例2 p53(突变型+),神经内分泌肿瘤细胞CD56(+)、CgA(+)、Syn(+),Ki-67增殖指数(例1+<2%),2例免疫组化结果均未提示有错配修复蛋白功能缺失。

3.3 鉴别诊断

①混合性腺神经内分泌癌(mixed adenoendocrine carcinoma, MANEC):是一种形态学上能形成可识别的腺上皮和神经内分泌细胞两种成分的恶性肿瘤。MANEC是由神经内分泌癌(NEC)和腺癌共同构成，并且每种肿瘤成分至少占肿瘤的30%。NEC肿瘤细胞表达神经内分泌标志物CgA、Syn和CD56,腺癌细胞不表达。②腺癌伴神经内分泌分化(ANED):是指肿瘤主要为腺癌，神经内分泌癌不足肿瘤的30%。形态学诊断MANEC或ANED主要根据NEC在混合瘤中所占的比例来划分。③复合性肿瘤：碰撞瘤在组织学上不同肿瘤类型之间有清晰的分界，而复合性肿瘤不同肿瘤成分之间没有明确的界限，肿瘤之间相互混杂[13]。

3.4 治疗和预后

直肠CTs相对少见，目前尚无治疗指南。治疗重点主要针对侵袭性更强，生物学特征更具优势的肿瘤类型[17]。直肠癌和NET形成的碰撞瘤临床上多参照直肠癌的治疗方法，采用手术，化疗和放疗。依据肿瘤的部位和病变进展情况，可采用联合治疗。但随着分子生物学技术的发展，结直肠癌的治疗不再局限于上述方法。更多的靶向治疗药物也被应用于结直肠癌的治疗中，例如VEGF抑制因子，EGFR抑制因子，PD-1抑制因子，血管生成抑制剂阿柏西普等[18,19]。然而靶向药物治疗结直肠碰撞瘤的疗效尚不明确。

直肠CTs的预后尚存争议，有学者认为CTs比单一成分的肿瘤更具侵袭性[20]。然而研究并未证实肿瘤的生物学行为是否取决CTs中体积更大或者侵袭性更强的成分[21]。DIMITRIOS等对食管、胃、小肠和大肠CTs病例进行回顾性研究，发现53例患者均接受了外科手术治疗，其中50%病例进行了术后辅助治疗，然而没有1例接受了新辅助治疗。这些患者的无病生存期波动在9～60个月，1例患者在术后36个月局部复发，1例患者在6个月后远处转移，2例患者分别在术后6个月和8个月死亡[14]。研究还指出，CTs淋巴结浸润模式可能对治疗方法有重要影响。大多数CTs转移的病例，转移仅来源于其中一种肿瘤成分，然而新近几项研究提出浸润的双相模式，CTs几种肿瘤成分可以共存于转移灶中[22]。推测转移可能发生于不同肿瘤的组织学亚型最终分化以前。现今已有CTs不同肿瘤组织学成分转移到不同淋巴结中的报道[9,23,24]。本组研究中，例1发现仅有腺癌转移到肠周淋巴结，未见NET淋巴结转移，例2未见腺癌和NET 肠周淋巴结转移。

总之，直肠CTs是一种少见肿瘤，对其研究非常有限，需要收集更多病例以便能够深入了解该肿瘤的生物学行为，治疗及预后相关因素。

文章来源:曾艳,李理,汪芸.直肠碰撞瘤临床病理分析[J].现代肿瘤医学,2024,32(02):281-285.