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中成药投料规范性问题分析及质量风险防控策略

2024-03-14 8 上传者：管理员

摘要：近年来，中成药质量总体向好.但是，由于部分品种的质量标准不够完善，未按标准工艺投料亦可生产出符合规定的产品.中成药质量风险具有客观性，生产环节是全生命周期监管的关键点.为确保中成药质量可控性、使用安全性、治疗有效性，基于投料规范性监测中成药的质量风险迫在眉睫.结合工作实践经验和文献报道，分析了中成药投料规范性问题、探讨了风险管理的挑战与策略，旨在提高中成药生产投料规范性，防控质量风险，促进中成药产业高质量发展.

关键词：
中成药
中成药质量
大青叶片
投料
风险管理
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中成药全生命周期主要包括研发、生产、流通、使用四个环节，监管实践证明，生产是质量风险关键环节，投料为生产环节的高风险点.2015年至2018年，新复方大青叶片、胃康灵胶囊、复方枇杷止咳颗粒未按规定投料的问题发人深省[1].中成药质量风险具有客观性、隐蔽性，如何从“符合质量标准”的药品中发现潜在投料问题，保障中成药的品质，满足临床用药安全及用药需求，成为人们关注的热点问题.监管部门从公众关切的事情入手破题，避免投料规范性问题成为标准“盲区”、潜在质量风险成为监管“真空”.面对现实挑战，各检验单位在法定标准的基础上，以问题为导向开展探索性研究，建立质检与风控方法，为药品科学监管提供技术支撑.通过质量风险辨识及评估，明确投料环节影响中成药质量的具体风险点，严格控制关键质量属性、完善检测方法、提升质量标准，有利于安全风险防控.本文以中成药投料规范性问题为导向探讨中成药质量风险防控策略，对于规范投料行为、引导产业高质量发展具有重要的现实意义.

1、中成药投料规范性问题分析

1.1原料药材质量问题

1.1.1饮片炮制不当

中药饮片在炮制过程中会发生复杂的变化，需按规定炮制后投料，炮制不当将导致质量缺陷.补肾强身胶囊处方规定为酒女贞子，通过红景天苷和特女贞苷含量比值分析，发现各批次投料酒女贞子炮制程度差异较大，部分样品存在炮制不足的问题，建议在成药标准中明确饮片炮制程度指标，制定科学的炮制工艺，强化产品质量控制[2].

1.1.2非法染色

药材及饮片存在非法染色的问题，投料生产后染色剂可带入成品中.近年来，宫炎康颗粒[3]检出金胺O，可能源自染色延胡索，绿袍散[4]检出金胺O，可能来自染色黄柏或黄连，故企业在投料前应加强原料质量控制，规避成品检出染色剂的风险.

1.1.3外源性有害物质残留

药材受种植环境、存储条件等因素影响，存在一定的外源性毒性物质（农药、重金属、真菌毒素）残留风险.2020年国家药品抽检发现，枇杷止咳制剂、养阴清肺制剂等检出农药残留物，舒筋定痛片铜超标，参苓白术片、愈伤灵胶囊等黄曲霉毒素超标，需加强监管[5].

1.1.4易混品替代或掺伪

近年来，替代、掺伪投料问题屡见不鲜.究其原因，主要包括三点：一是追逐利益有意为之，混伪品与正品存在较大的价格差异，部分药材与饮片生产企业用易混品替代、掺伪；二是不经意，部分药材基原复杂，采收时无意带入少量，故药材生产需严格遵守操作规范，避免无意混伪；三是不在意，部分企业在投料前未对所购进的药材进行鉴定，原料药材质量控制不符合要求，存在未检验即投料使用的情况.采用液相色谱、液质联用等准确、灵敏的方法，利用正伪品特征成分的差异，有助于明确掺伪、替代投料问题.有些成分是易混品中特有的，可用于监测是否使用正品投料，见表1.

表1中药制剂中易混品投料识别要点

1.2生产工艺相关问题

1.2.1未检验直接使用不达标药材投料或未足量投料

据了解，有的企业购进的原料药材质量不佳，但未检验即投料使用；有的企业为节约生产成本，未按处方量投料，存在投料不足的问题，有的企业被查出原料药材实际购入量明显少于使用量.孟云阁等[19]发现部分小儿化毒制剂中冰片含量偏低，可能原因为投料质量不合格或生产时未按处方量投料.

1.2.2未投料

药品GMP要求企业遵守诚信原则.药品抽验工作中发现，执行标准未规定鉴别项的部分中药存在未投料现象.对于现行标准未控制的组分，应加强监测，防控未投料风险.钟建青等[20]通过测定川续断皂苷Ⅵ的含量，监测16个企业生产的244批次根痛平胶囊和3个企业生产的83批次根痛平片，按50%转移率计算，104批样品指标成分偏低，2个企业生产的3批样品未检出川续断皂苷Ⅵ，表明个别企业生产时续断未投料的可能性较大.

2、基于投料规范性的中成药质量风险问题

投料是否规范直接影响中成药质量优劣及安全风险，需加强风险研判.投料规范性可影响中成药“安全、有效、质量可控”三个特征属性中的一种或多种.总体而言，饮片炮制不当主要影响产品质量及质量可控性；非法染色、外源性有害物质残留、易混品替代或掺伪主要影响安全性，也可能影响到有效性；未检验直接使用不达标药材投料或未足量投料、未投料主要影响有效性.

2.1质量可控性问题

中成药质量控制思路经历了三个发展阶段，从最初的“检验决定质量”，到后来的“生产决定质量”，再逐步发展到当前的“质量源于设计”.品质中药需要科学合理的设计、良好的生产、严格的检验.中成药化学组分复杂、药效物质多样，生产过程检测的难度较大，可通过源头控制、均化投料提高中药质量一致性[21].投料规范性是影响中成药化学组分波动、生产工艺稳定性的关键，是提高终产品质量批间一致性的重点环节.近年来，指纹图谱技术被用于中药注射剂、滴丸等投料药材、中间体及成品中有效成分的量值传递研究，成为生产过程中质量稳定性监控的关键技术.但是，在大蜜丸、散剂等传统剂型中，往往存在质量标准不严、生产线陈旧、过程控制落后等情况，难以保证成药质量稳定性、均一性.

2.2治疗有效性问题

未检验直接使用不达标药材投料、投料不足或未投料的情况将影响中成药的治疗有效性.患者用药后因潜在质量问题直接影响到预期疗效，将延误治疗，甚至出现更为严重的医疗事故.相关生产行为有主观故意和非主观故意之分，监管实践中需依法严厉处罚.企业应自觉抵制暴利诱惑，做到诚信生产，实施品牌战略，承担社会责任.

2.3使用安全性问题

投料规范性监测是中成药质量安全多元监控体系的重要环节.安全性风险来源主要包括外源性物质和内源性成分.（1）外源性物质有重金属、农药残留、二氧化硫残留、真菌毒素、非法添加物质等.用非法染色的原药材投料，生产出的中成药将残留染色剂；原料药污染了真菌毒素，将导致成品中检出对应毒素[22].特别是对于打粉入药的品种，成药中外源性物质残留量更高，将产生一定的毒副作用，给患者带来健康危害.故应加强原料药和成品中残留物分析、安全风险评估、合理制定限量[23].(2）内源性成分有马兜铃酸、乌头碱、吡咯里西啶生物碱等多种超限量毒性成分[24].细辛药用部位为根及根茎，地上部分马兜铃酸含量较高[25]，肾毒性较强，甚至可诱发肝癌[26]，地上部分掺杂投料有可能给患者带来药源性损伤.应加强因投料不当造成的中成药毒性（固有毒性、特异质毒性、间接毒性[27]）研究，规范生产、合理使用、妥善管理[28].

3、中成药质量风险防控策略

《药品管理法》第三条规定：“药品管理应当以人民健康为中心，坚持风险管理、全程管控、社会共治的原则.”中成药的质量问题易引发公众对中医药的信任危机，需要加强中成药质量风险科学监管体系建设，构建生产企业、监管部门、专业技术机构三位一体的中成药质量风险管理模式.

3.1药品生产企业

建议药品生产企业强化主体责任，规范生产管理、文件管理、质量控制，加强风险管理，提高智能制造水平.（1）强化主体责任.《药品管理法》明确了药品上市许可持有人（Marketing Authorization Holder,MAH）制度，MAH须对药品全生命周期负责.MAH是药品质量管理的主体，应主动落实安全风险评估的主体责任.（2）规范生产管理、文件管理、质量控制.加强原材料审核，认真核对供应商资质，确认饮片炮制是否得当，是否存在易混品替代或掺伪，及时将购进的原材料送质检部门检验，不合格原材料及时退货.加强生产环节质量控制，按处方工艺投料生产，如实记录投料量，不可偷工减料，规范批生产文件管理.加强质检环节把控，充分认识质检的重要性，据实出具质检报告，把好产品出厂前的质量关.建议企业提高质量管理的自觉性，建立从原料到成药的全生命周期质量管理追溯体系，高度重视基于源头控制制剂的质量，保证中成药的有效性，保障人民群众用药的安全性.（3）加强风险管理.部分MAH对中成药安全性问题认识不足，“只管销售，不管问题”，疏于监测产品安全风险[29].基于药品全生命周期理念，MAH需对中成药的安全性持续跟踪与评价，及时发现质量安全隐患，收集、汇总问题，向监管部门汇报.MAH需加强自身质量管理、风险防控能力建设，这也是药品质量管控内容之一.（4）提高智能制造水平.2019年10月20日，《中共中央国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》提出：“加强中成药质量控制，促进现代信息技术在中药生产中的应用，提高智能制造水平.”面对当前的质量风险挑战，需大力推进智能制造装备的研发、加强智能制造生产工艺的设计，推进中成药产业高质量发展.中药智能制造应以质量数字化为核心[30]，加强工艺质量设计研发、生产过程智能控制、产品批次稳定评价等多方面的数字化关键技术攻关.基于数字孪生的中药智能制造技术有助于达到产品全生命周期智能质控和决策的目的[31].应加强中成药投料质量风险管理，以连续制造理念为指导，依托过程分析技术，监控整个生产系统[32]，将风险控制在可接受范围内.

3.2专业技术机构

建议专业技术机构深化探索性研究、发展智能分析技术.（1）深化探索性研究.抽检是药品监管的重要手段，建议药检机构树立问题导向的思维，加强探索性研究，为管理层实行科学监管和风险预警提供决策支持.充分利用指纹图谱技术，结合主成分分析、偏最小二乘法判别分析等化学计量学方法，开发中成药异常投料快速鉴别方法.手性化合物在中药中普遍存在，但在中药质量控制方面的关注较少.研究发现不同企业生产的元胡止痛片中两种对映体的峰面积比差异较大，表明部分企业未按处方投料[33].提示手性异构体的峰面积比可以作为中成药质量风险监测指标，是一种质控新策略.基于投料规范性监测中成药的质量风险，有助于及时发现安全隐患，防范“乱投料”及“少投料”的问题，有助于从源头保障药品质量.（2）发展智能分析技术.随着中药传统制造向智能制造发展，检验机构也发生了以“数字化、自动化”为特征的智能分析技术变革.创新中药分析技术在质量风险监测中发挥着日益重要的作用，为数据可靠性提供了基础.为了真实反映药品关键质量属性，给科学监管提供可靠支撑，亟需促进交叉学科融合，创新药物分析技术，充分运用数字化、自动化的智能检测方法，强化药品检测实验室信息管理系统（LIMS）大数据分析.

3.3监管部门

建议监管部门完善中成药法规标准体系、推动监管科学发展、重视安全风险监测、加强药品抽检与飞行检查、实施人才驱动监管创新战略.（1）完善中成药法规标准体系.中成药投料质量风险科学监管有助于识别、预防和减少安全风险，对中成药整个生命周期加强监测，全面和持续降低风险，实现投料风险最小化.（2）推动监管科学发展.积极搭建监管科学研究平台，确定合理的质量量度指标，创新风险管理方法学研究，推动监管决策向智能化发展.（3）重视安全风险监测.加强外源性污染物的健康风险评估，鼓励发展品质中药，着力提升产品质量，保障中成药的安全有效性.规范生产企业投料行为，加强贵细药材投料监督，规避因投料环节引起药品质量事故的风险.提高检查工作的针对性，不断完善药品质量风险排查处置机制[34]，利用信息化提高中成药监管效率，让监管跑赢风险.（4）加强药品抽检与飞行检查.坚持问题导向，加强飞行检查，提高威慑力，建立中成药淘汰长效机制，构建中成药质量风险科学监管体系.（5）实施人才驱动监管创新战略.加强中成药监管科学人才培养，加大人才引进力度，建立可持续人才队伍体系，激发人员内生动力，在实践中完善监管队伍建设.

4、结语

药品质量安全风险具有客观性.中成药成分复杂、产业链长，质量受诸多因素影响，不同企业、不同批次产品客观上存在一定差异.亟需加强中药质量源头管理，规范中药材种植基地建设，深入开展品质传递规律研究，努力达到原料药材来源可查询，投料生产过程可控制，成药去向可追溯，问题产品责任可追究的目标.基于社会共治原则，以风险为导向，建立健全符合中药特点的风险评价技术体系，是中成药质量风险科学监管的关键途径.相信在科技进步和跨学科合作的引领下，将进一步推进中药投料规范化、质量监管科学化发展.

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