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基于网络药理学探索抑酸护胃方治疗胃食管反流病的作用机制

2025-02-20 81 上传者：管理员

摘要：目的分析抑酸护胃方治疗胃食管反流病（GERD）的作用机制。方法基于网络药理学，通过在线数据库获得抑酸护胃方的活性成分和靶点以及GERD的靶点，将二者的交叉靶点作为潜在靶点，通过STRING数据库构建蛋白互作关系，通过Metascape数据库进行基因本体论（GO）及京都基因与基因组百科全书（KEGG）分析。结果抑酸护胃方共有429个活性成分和2005个靶点，GERD有949个靶点，潜在靶点320个；通过GO分析得到生物过程3049个、细胞组分183个、分子功能298个；通过KEGG富集分析得到223条信号通路。结论抑酸护胃方可能是通过丁香酚、肉桂醛等活性成分，作用于β-肌动蛋白（ACTB）、蛋白激酶B(AKT1)等多个靶点，参与多条信号通路，通过抑菌消炎、抗氧化、保护胃黏膜、抗癌等药理作用治疗GERD，为临床应用抑酸护胃方治疗GERD提供了一定的数据支撑，同时也为治疗GERD的新药开发提供了一些参考。

关键词：
GERD
吐酸
抑酸护胃方
网络药理学
胃食管反流病
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胃食管反流病(Gastroesophagealrefluxdisease,GERD)是由胃内容物反流入食管及其以上部位所引起的[1],临床常见反酸､烧心､胸骨后灼痛､咽喉不适等一系列症状[2],严重影响患者的身心健康｡该病属中医学“吐酸”“食管瘅”“嗳气”等范畴,病位在食管和胃,与肝胆脾相关,基本病机是胃失和降､胃气上逆｡

抑酸护胃方药物组成为炒山楂､炒麦芽､焦神曲､木香､砂仁､瓦楞子､海螵蛸､浙贝母､枳实､莱菔子､厚朴｡本方治疗GERD具有良好的临床效果,但具体药理机制尚不明确,不利于大范围推广｡本研究运用网络药理学探析抑酸护胃方治疗GERD的作用机制,以期为该方治疗GERD提供数据支撑,为临床推广该方提供一些参考｡

1、资料与方法

1.1获取药物的活性成分及相关靶点在TCMSP数据库[3]中以生物利用度(OB)≥30%,类药性(DL)≥0.18为条件,检索抑酸护胃方的活性成分及靶蛋白,利用UniProt数据库[4]映射对应的靶点;以本草组鉴[5]､中医药百科全书数据库(ETCM)数据库[6]检索到药物活性成分后,在SwissADME中以“GIabsorption为High,Druglikeness不少于2个Yes”为条件筛选,利用Swis⁃sTargetPrediction预测对应靶点｡运用UniProt数据库校正靶点信息｡

表1抑酸护胃方部分中药活性成分表

1.2获取疾病的相关靶点并构建药物-成分-潜在靶点网络以“gastroesophagealrefluxdisease”为关键词在Gen⁃eCards数据库中检索,获得GERD的靶点,将抑酸护胃方和GERD的交叉靶点作为潜在靶点,利用Cytoscape3.7.2[7]软件构建药物-成分-潜在靶点网络图｡

1.3蛋白质互作网络(PPI)将潜在靶点导入STRING进行PPI构建,利用Cytoscape3.7.2软件进行拓扑分析｡

1.4基因本体论(GO)功能富集及京都基因与基因组百科全书(KEGG)富集分析将潜在靶点导入Matescape数据库[8]中分别进行KEGG通路及GO功能富集分析｡

2、结果

2.1药物的有效成分及相关靶点信息共得到429个活性成分和2005个相关靶点｡部分活性成分信息见表1｡

表1抑酸护胃方部分中药活性成分表

2.2疾病的相关靶点信息共获得GERD相关靶点949个､潜在靶点320个｡见图1｡药物成分-潜在靶点见图2｡

图1GERD相关靶点与药物靶点交叉Venn图

图2GERD药物-成分-潜在靶点网络图

2.3PPI网络抑酸护胃方治疗GERD的核心靶点可能是β-肌动蛋白(ACTB)､蛋白激酶B(AKT1)､白蛋白(ALB)､甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)､白细胞介素-6(IL-6)､肿瘤坏死因子(TNF)､胰岛素(INS)､肿瘤蛋白p53(TP53),发挥着较为关键的作用｡见图3

图3GERD潜在靶点PPI图

2.4GO功能富集及KEGG富集分析结果GO富集分析结果表明,抑酸护胃方治疗GERD可能与蛋白激酶活性､生长因子结合等分子功能有关,涉及蛋白质磷酸化的正调控､对激素的反应等生物过程｡KEGG富集分析显示,抑酸护胃方治疗GERD可能与癌症通路､乙型肝炎､TNF信号通路等有关｡见图4｡

图4GERD潜在靶点GO富集分析条形图及KEGG通路富集分析气泡图

3、讨论

抑酸护胃方11味中药共有429个活性成分,对应2005个靶点,其中320个靶点与GERD相关｡丁香酚､肉桂醛､木犀草素､Lirinidine(北美鹅掌楸尼定碱)等成分可能是抑酸护胃方治疗GERD的重要活性成分｡丁香酚能够抑制幽门螺杆菌定植,减少胃分泌,对胃损伤具有保护作用,从而可有效改善GERD[9,10]｡肉桂醛在治疗胃炎方面有一定的应用前景[11,12]｡木犀草素可以抑制胃黏膜上皮细胞的凋亡并抑制氧化应激作用引起的胃黏膜损伤[13]｡Lirinidine是厚朴中的生物碱成分,具有抗氧化及抗癌活性[14]

抑酸护胃方治疗GERD的核心靶点可能是ACTB､AKT1､ALB､GAPDH､IL-6､TNF､INS､TP53｡ACTB是常见的癌症内参基因,在多种癌症中表达失调[15,16]｡AKT1能够调控恶性肿瘤的增殖与分化[17]｡当机体有炎症或者食欲下降时,ALB表达水平降低[18]｡GAPDH能引起蛋白构象异常,与多种癌症的发生密切相关[19]｡IL-6表达水平与GERD的炎症程度正相关[20]｡TNF具有广泛的促炎特性[21]｡TP53的异常表达可导致胃黏膜屏障的损伤和凋亡程度增加,影响胃黏膜的修复功能[22]｡

抑酸护胃方治疗GERD的GO富集中,富集靶点最多的是癌症通路,可能是由于GERD能增加食管黏膜上皮p53基因突变,导致细胞异常增殖和分化,从而引起肿瘤的发生[23]｡有研究[24]表明,TNF信号通路通过激活核因子κB(NF-κB)信号通路,能够引起细胞损伤和炎症的发生｡

4、小结

抑酸护胃方可能通过丁香酚､肉桂醛､木犀草素等活性成分,作用于ACTB､AKT1､IL-6､TP53等多个靶点,参与多条信号通路,通过抑菌消炎､抗氧化､保护胃黏膜､抗癌等药理作用治疗GERD｡本研究探析了抑酸护胃方治疗GERD的药理学机制,为临床推广该方提供了一定的数据支撑,也为治疗GERD新药的开发提供了一定的参考依据｡

参考文献:

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