“配伍”是指在中医理论指导下将两味或两味以上的药物组合使用或配合使用，是中医用药的特点和主要形式[1]。《神农本草经》提到“药有单行者，有相须者，有相使者，有相畏者，有相恶者，有相反者，有相杀者”[2]。由于中药种类及成分的复杂多样，常使得配伍效应的研究较单味药或单一成分研究更为复杂。配伍禁忌主要指两种药物合用时降低和破坏药效甚或是产生剧烈的毒副作用，因而临床应避免配伍应用[1]，其中“十八反”是其核心内容[3]。但是，关于十八反作为配伍禁忌亦有持不同意见者，部分临床医生通过反药同用治疗一些临床疑难杂症常获良效[4]。因此，正确认识中药十八反的内涵，分析其临床应用的可行性具有重要的临床指导价值。本文从“十八反”的提出及发展源流角度探讨反药临床联合应用的理论可能性，并对其所包含药物种类进行初步考证；从毒理作用及药效角度探讨十八反作用机制，为反药同用提供依据；同时初步探讨十八反的应用方法及注意事项，以期为中药十八反的临床应用及科学研究拓宽思路。

1、“十八反”的源流考究

“相反”一词最早见于《神农本草经》，“七情”中指出药“有相反者”“勿用相恶、相反者”；具体相反药物的提出首见于《神农本草经集注》，即乌头反半夏、瓜蒌、贝母、白蔹、白及，甘草反大戟、芫花、甘遂、海藻，藜芦反人参、沙参、丹参、玄参、苦参、细辛、芍药，共涉及十九种药物[5]260。“十八反”概念则是最早记载于《蜀本草》中的“相反者十八种”[6]。其后经历代医家补充完善，至宋金元时期，医家尤重配伍禁忌，逐渐归纳为“十八反”，金元时期张从正创立现今流行最广的“十八反歌诀”。金元以后的《本草集要》《本草纲目》乃至《中华人民共和国药典》等本草著作中所涉及药物品类虽有增衍，但仍冠以“十八反”之名，目前“十八反”已成为中药配伍禁忌的统称[7]。

中药中的“反”有两种说法：一是指药性的相反，二是指配伍的禁忌，认为两药相互作用产生或增强毒性作用，这也是历代对于十八反的普遍认识，然而我们认为“配伍禁忌”的观点有待进一步考证。首先，中药的“反”最早应追溯于《神农本草经》提出的“药有相反者”，而成书时期接近于《神农本草经》的《说文解字》中对于反的解释为“反者，覆也。从又，厂反形”，其解释意思同“翻”，本义是翻转，会意为用手将物体反过来如反覆，而并未显示相反有产生毒副作用之意。我们认为此处的“反”应指的是药性的相反。再者，提出十八反歌诀的《儒门事亲》中，记载的通气丸中甘草和海藻同用，而并未做任何解释，这也从另一方面说明中药十八反的“反”并非配伍的绝对禁忌[8]。有研究者[9]提出了对十八反作用机制的新认识，即妨害治疗，认为反药相配伍不一定就会产生毒副作用，而可能会抵消原药的功效，这也为“十八反”理论的研究开辟了思路。

反药同用在医籍中时有出现，如《本草问答》云：“仲景有甘遂甘草同用者，又取其相战以成功”[10]，《金匮要略》中治疗留饮的甘遂半夏汤至今临床上仍有广泛的应用，《丹溪心法》中治疗中风瘫痪的通顶散就有藜芦和人参的配伍。至于反乌头类药组的应用则更为多见，如《金匮要略》里主寒气厥逆的“赤丸”，《医学纲目》中“清心导痰丸”，《临证指南医案》中仅半夏附子同用的医案就高达10余则。

从古至今中医界对于十八反是否属于配伍禁忌一直存在异议[11]，大体观点有三：其一，规定明确，绝对禁用，如《本草经集注》所云：“相反者，则彼我交仇，必不宜合”[5]94；其二，未知全貌，畏惧使用，如《本草求真》载：“惟深达精微者始可知之”[12]；其三，能出奇效，可以使用，如徐锦在《心太平轩医案》[13]序言中提及“甚或以相反相激巧投而取效”。

综上，十八反的“反”按照配伍禁忌解释则绝对不能配伍应用，按照“药性相反”解释则可以配伍应用。从临床实践角度，大量医籍中反药同用的案例让我们看到十八反中反药配伍应用的合理性。故而将十八反配伍药物完全禁忌应用是否合理值得深思和商榷，十八反中反药应用案例的具体使用方法及作用机理值得辩证对待和进一步探究。我们认为，中药十八反中的反药同用从理论上具有一定可行性和合理性。

2、“十八反”的药物种类

中药“十八反”，顾名思义，原始反药有十八种。随着新药品种的开发以及用药安全意识的提高，反药的数量不断增多，据统计目前存在的反药就有200多种[14]。从安全用药的角度来说，反药种类的增多无可厚非，但名目繁多的反药种类是否完全符合中医理论值得探讨，且从中药配伍应用及药理学角度，这一理论的提出已阻碍了中医临床及科研发展。

首先，“半蒌贝蔹及攻乌”的“乌”指的是乌头，乌头应该包括的是川乌和草乌而不包括附子[15]。相对于川乌、草乌而言，研究附子是否也在“十八反”之列是非常有价值的。早在《神农本草经》中，附子和乌头就已经分列为两种药。经考证，草乌、附子、天雄在《本草纲目》及其以前重要的本草著作中均未列入反药之列[7]。继《本草纲目》之后成书的《本草蒙筌》在附子下提到“反半夏、栝楼、暨贝母、芨蔹”[16]，首次将附子列入上述药物反药范围，并一直沿用至今。究其原因可能附子和乌头均为毛莨科乌头属植物的子根和母根，主要有效成分均是乌头碱。按此理论《本草求真》中将天雄并入反药也较合理。但中药的使用很多时候采取的是取象比类的思维，同株植物的不同部位存在不同的药用价值，如麻黄与麻黄根、枸杞与地骨皮。由此说来，将附子、天雄、天花粉（栝楼根）等并入反药行列并不一定合理。

其次，歌诀中的“诸参”也存在歧义[17]。在《本草经集注》中称为“五参”，包括人参、沙参、玄参、紫参和丹参，宋代《证类本草》中注明藜芦反细辛、芍药、五参，《本草纲目》中对于诸参的解释和《本草经集注》相同。后世随着药物种类的增多，或是受到十八反歌诀中“诸参”的影响而陆续新增了党参、西洋参、华山参、太子参等10种参，甚至古代不入药的人参叶也已列入其中[18]，似乎只要名称中带有“参”字，都要列为藜芦的反药，都不能与藜芦配伍。此外，有研究者通过对比历版《中华人民共和国药典》中大戟类的京大戟与红大戟、半夏的不同炮制品以及瓜蒌中的天花粉等成分的纳入，认为中药十八反中的具体药物种类值得商榷[19]。

因此，我们认为十八反的传统药物种类组成并不精准，亟待严谨求实的中医药古籍文献考证及中药药理学研究之后的修订更新和业界共识；目前十八反药物组成中的许多药物品类是否真正属于反药范畴是值得探究的，故而部分反药同用从理论上讲是可行的。

3、“十八反”药物的毒理作用

关于十八反的作用机制，历代医家及学者主要认为是两种反药相互作用产生或增加了毒性[20]。从十八反的组成药物来看，其中大多都是含有毒性的药物。反乌头类药组相关研究表明，当与半夏、瓜蒌、贝母、白蔹、白及等配伍时，乌头中乌头碱的溶出率会增加，导致其毒性增强[21]。半夏中所含的多种芳香酸类成分与乌头碱类结合形成盐，使乌头碱类毒性成分溶出率增加进而导致毒性增加[22]；同时半夏中含大量半夏蛋白、半夏胰蛋白酶抑制物等，与附子同用通过抑制细胞色素P450(CYP450）酶系与肝脏药物代谢酶P450酶1A2(CYP1A2）的表达，减缓了乌头碱的代谢速率，进而提高其血药浓度，延长了乌头碱的毒性[23]。

反甘草类药组相关研究显示，海藻、大戟、芫花等药物单独应用时对肠组织P糖蛋白转运无明显影响甚至有促进作用；但当海藻、大戟和芫花与甘草合用后，可明显抑制离体肠组织P糖蛋白转运的活性[24]。此外动物实验表明，大戟和芫花均为有毒中药，甘草与其合用时，妨碍机体外排药物的解毒效应，可能导致肠道对大戟、芫花中的有毒成分外排减少，肠组织损伤加剧，大剂量久服可导致水钠潴留，引起水肿，体现了药物配伍后的“相反”，但这种相反也并非反药配伍产生了毒性，而是甘草的使用延缓了大戟与芫花毒性的代谢[25]。而海藻与甘草的配伍会使肾脏组织的中甘草次酸的积蓄增加，抑制11β-羟基类固醇脱氢酶2 (HSD11β2）在肾脏组织中的表达，造成醛固酮-皮质醇系统紊乱[26]。

藜芦的毒副作用是其主要化学成分藜芦胺等生物碱的神经毒性[27]。研究表明，人参中的主要成分人参皂苷不仅促进藜芦中生物碱的溶出，而且能增强小肠对藜芦碱的吸收，提高其生物利用度，从而加剧其毒副作用[28]。由此可见，配伍中的相使乃至反药所表现的配伍作用，可能是药物配伍使用后延长了某一成分在体内的作用时间。

综上，十八反的毒理作用既来源于单味药物本身的毒副作用，也有相互作用时导致某味药物的毒性成分溶出率增加、代谢率减低、体内停留时间延长所致。这提示反药配伍所产生的毒副作用可能来自毒性药物本身而非来自于配伍，明确其原理并采取适当的方法降低或清除有毒药物的毒性，则反药同用从药理学方面讲具有一定可行性。

4、“十八反”药物的药效作用

十八反的配伍除了呈现毒性及不良反应外，还具有区别于一般药物禁忌的、在一定病证和配伍环境下形成的相激相成的功效关系。所谓相激相成是指在两种药性相反的药物合用时，一种药物能激发出另一种药物的“潜能”，进而发挥更大的药效[29]，如乌头与半夏配伍虽降低了制乌头镇痛和抗炎的作用，却增强了半夏的祛痰作用[30]。

有研究者对十八反药物的临床应用情况进行数据挖掘，得到反乌头类药组使用频次最高，其次为反甘草组，藜芦组可能因藜芦毒性及适用范围等原因使用极少[31]。反乌头类药组中以附子与半夏同方居多[32]，主要为消化、心血管、呼吸等系统疾病，证型多为脾肾阳虚、痰湿内蕴[33]。有动物实验研究表明，附子与半夏配伍在慢性哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）等疾病的治疗中能激动肾上腺素能受体（AR），改善肺功能[30]，抑制气道炎症，进而改善气道阻力和肺顺应性[34]；在心血管疾病治疗中能减少细胞凋亡，保护缺血再灌注损伤的心肌[35]。但在肺心病中使用则会使右心负担显著增加，附子与半夏配伍的适应证为COPD阶段，而心力衰竭阶段则为反药组合的禁忌证[36]。此外，附子与半夏配伍在炎症介导的相关疾病中能明显降低血清中人白细胞介素1β(IL-1β）、人肿瘤坏死因子α(TNF-α）等炎症相关因子的浓度，减轻机体炎症反应[37]。在风湿类疾病治疗中，半夏与乌头同用可抑制1,1-二苯基-2-苦肼基（DPPH）的清除能力，增强机体总抗氧化能力[38]。

反甘草类药组中以甘遂-甘草同方配伍居多，临床甘草配伍甘遂治疗癌性胸腹水、胸腔积液、急性肾功能不全等效果显著[39]，相关网络药理学[40]及动物实验[41]表明，甘遂-甘草配伍调节水和电解质排泄药效与类固醇生物合成、肾素血管紧张素系统等通路密切相关，在抗肿瘤、抗炎方面也存在一定的协同作用。但存在通过抑制肝药酶代谢、提升溶血磷脂酰胆碱的代谢等途径增强毒性、造成肝损伤等现象[42]。此外，临床上海藻-甘草同方配伍使用也较为多见，多用于甲状腺疾病和乳腺疾病及肿瘤的治疗[31]。另有研究以海藻与甘草配伍治疗原发性肝癌获得良效[43]，使用海藻配伍甘草治疗肿瘤类疾病、内分泌代谢类疾病、结节病等效果显著[44]，应用海藻、甘草同用配伍其他中药治疗子宫囊肿、卵巢囊肿、乳腺增生等妇科疾病取得较好疗效且未发现明显毒副作用[45]。由此可见，在特定病证前提下，反药的配伍使用可获显著的疗效。因此，基于特定的病证，十八反的配伍应用可获常规用药无法获得的疗效，具有临床实践的可行性和合理性。

5、“十八反”药物的使用方法

十八反既然可能是因为某种药物自身毒性的作用而产生，那么如果使用合理的方法降低甚至消除有毒药物的毒性，两药合用产生的不良反应就会随之减轻或者消失。最常见的减毒方法就属药物配伍、药物的炮制以及煎服方法[46]。

首先，对药物比例进行精准规定。如张仲景在《金匮要略·痰饮咳嗽病脉证并治》中记载的甘遂半夏汤，甘草与甘遂用量为1∶3。有实验研究证明，甘遂毒性取决于甘草的用量，如甘草用量增加或超过相配的甘遂则毒性增强[47]。因此，反药使用时应严格遵循配伍比例，抑或趋利避害，用适当的药味配伍减少有毒成分作用，使有益作用最大化。

其次，通过药物炮制减少药物的毒性。据研究，附子经过炮制后乌头总碱含量能够降低10%以上[48]，半夏经过炮制毒性也有很明显的降低[49]。研究发现，与生半夏同煎后的乌头类药，毒性成分含量比单煎的药液明显升高，而与法半夏同煎时，毒性成分明显减少甚至检测不到[50]；附子与半夏炮制品配伍，安全性更高[51]；甘遂与甘草按一定比例配伍，再经炮制后毒性下降80%左右[52]。由此可见药物的炮制是反药同用必不可少的处理程序。此外，煎煮方法、服药方法及剂型的选择在反药同用中也极为重要[53]。

总之，反药的配伍应用务必基于循证医学和现代药理学的指导，坚决避免反药组合的禁忌证和可能带来的肝肾损伤等不良反应。

6、结语

中药“十八反”的内涵及概念有待重新厘清和达成共识，其具体药物种类组成有待重新界定。十八反的毒理作用既来源于单味药物自身，也有因相互作用导致毒性成分蓄积，对于反药中的有毒中药应尤其审慎对待。古典医籍和现代研究均支持：十八反药物恰当的配伍应用可获显著的疗效，具有临床实践的可行性和合理性，但应基于中医学理论、循证医学和现代药理学的指导。精确的药物配伍、药物的炮制以及煎服方法可减轻药物及其配伍毒性，是十八反配伍应用的可行使用方法。正如研究者所主张，只要辨证准确，方药合理，剂量适当，十八反中的一些反药不但没有相反作用，反而在某些疾病治疗中常能取得很好疗效[54]。如何正确对待十八反，使十八反应用价值最大化，还需要认真研究、细心推敲以及合理实践。

参考文献:

[1]钟赣生,杨柏灿.中药学[M].北京:中国中医药出版社,2021:39.

[2]张玉萍.中医经典必读名著精注系列:神农本草经[M].福州:福建科学技术出版社,2012:4.

[3]刘宗起.从"十八反､十九畏"看中药的配伍禁忌[J].内蒙古中医药,2015,34(8):92-93.

[4]晁利芹,王付.经方之十八反配伍方剂的应用解析[J].时珍国医国药,2022,33(2):441-443.

[5]陶弘景.本草经集注[M].尚志钧,尚元胜,辑校.北京:人民卫生出版社,1994.

[6]唐慎微.证类本草[M].上海:上海古籍出版社,1991:448.

[7范欣生,段金感,华浩明,等.中药配伍禁忌理论探索研究[J].中国中药杂志,2015,40(8):1630-1634.

[8] 孙逸雨,佟继铭,张树峰.中药十八反中"反"､“攻"､“战"､"叛"关系探悉[J].i承德医学院学报,2014,31(3);225-228.

基金资助:山东省自然科学基金(ZR2019PH107);江苏省常州市卫生系统拔尖人才项目(2016CZBJ048);江苏省中医药科技发展计划项目(MS2022073);

文章来源:葛友涛,肖倩倩,高毅等.中药“十八反”之反药配伍的可行性思考[J].中医杂志,2023,64(17):1734-1739.