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18F-FDG PET/CT基础上的棕色脂肪组织活性与肿瘤状态相关性研究观察

2020-07-08 378 上传者：管理员

摘要：目的基于18F-FDG PET/CT分析棕色脂肪组织(BAT)活性与肿瘤状态的关系。方法对4 199例18FFDG PET/CT受检者进行回顾性分析，其中62例检出BAT;以18F-FDG PET/CT中BAT摄取的最大标准摄取值(SUVmax)定量BAT活性，根据肿瘤病史和18F-FDG PET/CT结果对受检者的肿瘤状态进行评分;收集受检者临床相关参数，进行相关性的单变量及多元线性回归分析。结果18F-FDG PET/CT检查显示，62例存在BAT的受检者SUVmax为3. 7～21. 5(7. 30±0. 40)，肿瘤状态评分0分29例、1分15例、2分18例。单变量分析提示，BAT活性与肿瘤状态评分有相关关系(P=0. 027);多元线性回归分析显示，在矫正年龄、性别、BMI及室外温度等多种BAT活性的影响因素后，肿瘤状态仍然是BAT活性的显著影响因素(β=0. 840,SE=0. 325,P=0. 012)。结论肿瘤状态是影响BAT活性高低的重要因素，肿瘤状态评分越高，BAT活性则越高。

关键词：
18F-FDG PET/CT技术
影像学
最大标准摄取值
棕色脂肪
肿瘤状态
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随着医学的发展和进步，人们逐渐发现脂肪组织不再仅是一种沉默的能量存储器官，它还可以分泌多种激素和细胞因子，从而参与机体的多种病理生理过程。近年来的研究显示，脂肪组织与多种肿瘤的发生发展密切相关。一方面，脂肪细胞可以分泌多种脂肪因子、炎症因子及血管生成因子等，促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和血管新生[1];另一方面，脂肪细胞可以分泌大量代谢底物，如甘油和脂肪酸，为肿瘤细胞提供所需能量[2]。然而，针对脂肪组织影响肿瘤发生发展的研究，主要集中在白色脂肪组织(WAT)，棕色脂肪组织(BAT)的相关研究甚少。BAT通过表达线粒体解耦连蛋白1(UCP1)解离呼吸链中的氧化磷酸化偶联，使能量直接以热量的形式散失，从而参与非寒战性产热和食物诱导性产热[3]。由于BAT可以消耗体内储存的能量，因此，激活BAT可增加能量支出，具有潜在抵抗肥胖及肥胖相关疾病的作用，逐渐受到广泛重视。然而近期研究显示，BAT可以调节肿瘤的一些生物学行为。既往研究提示，与WAT相比，将多种肿瘤细胞移植到BAT中可显著促进肿瘤的生长[4];另外，有研究发现BAT活性与乳腺癌的多种不良预后因素呈显著正相关[5]。这些结果提示，富含血管及线粒体的BAT可能促进肿瘤的发生发展。随着18F-FDG PET/CT在肿瘤诊治方面的广泛应用，部分受检者被发现颈部、锁骨上区、腋窝、脊柱旁、纵隔血管周围及肾周等部位的脂肪组织存在18F-FDG高摄取。2009年，van Marken Lichenbelt等[6]通过病理证实这些高摄取的脂肪组织为人体活性BAT。此后，18F-FDG PET/CT成为一种识别和量化BAT的非侵入性方法。2014年4月～2019年12月，我们回顾性分析南方医科大学南方医院2012年10月～2014年2月4 199例18F-FDG PET/CT受检者的影像资料，采用半定量方法对显影的BAT进行量化，探讨肿瘤状态与BAT活性的关系。

1、资料与方法

1.1临床资料

经南方医科大学南方医院医学伦理委员会批准，回顾性收集2012年10月～2014年2月在南方医院行18F-FDG PET/CT受检者的临床资料;共收集4 199例行18F-FDG PET/CT 4 902次，选取其中存在BAT的62例受检者作为研究对象。纳入标准:(1)行18F-FDG PET/CT检查;(2)行PET/CT前禁食6 h以上，血糖控制在11 mmol/L以下;(3)均未服用任何抑制BAT活性的药物，如β-受体阻滞剂或安定;(4)存在18F-FDG高摄取;(5)可获得明确的年龄、身高、体质量、空腹血糖值及诊断结果;(6)可于广州气象站获得研究期间广州地区的室外温度。62例存在BAT的受检者中，男27例、女35例，年龄7～69(37.9±13.7)岁，BMI 13.9～25.6(20.4±2.5)kg/m2，空腹血糖3.1～7.9(4.7±0.7)mmol/L，受检时室外温度12.2～26.7℃、最高温度14.5～36.1℃。

1.218F-FDG PET/CT扫描方法

成像设备为西门子Biograph 64 PET/CT(52环LSO晶体/64层螺旋CT)，由南方医科大学PET中心提供。受检者受检者按4.4～6.7 MBq/kg静脉注射18F-FDG后，于安静、温暖的休息室静息45～60 min，室内温度为23～25℃。平卧于检查床上行体部Topogram定位扫描，电流35 m A，电压120 kV，扫描时间10.5～15.6s，扫描厚度0.6 mm;接着行体部CT扫描，电流170m A，电压120 k V，扫描时间18.67～21.93 s，扫描层厚3 mm;然后行体部PET扫描，采集5～6个窗位，2.5 min/窗位。延迟扫描于注射18F-FDG 2 h后进行，1～2个窗位，扫描参数同前。采用后处理工作站Ture D系统进行图像重建，形成横断面、冠状面、矢状面断层图像及三维投影图像。

1.3 BAT活性定量

行多次PET/CT者取第一次PET/CT结果，由2名有经验的核医学医师对受检者的PET/CT图像进行审查，明确BAT的存在及其解剖分布。采用最大标准摄取值(SUVmax)对BAT活性进行定量，SUV是指局部组织摄取显影剂的放射性活度与全身平均摄取活度的比值。

1.4肿瘤状态评价

根据肿瘤病史和18F-FDG PET/CT结果对受检者的肿瘤状态进行评分:0分，患者无肿瘤病史，同时PET/CT未见肿瘤病灶;1分，无论患者有无肿瘤病史，PET/CT仅见原发病灶，且病理证实为肿瘤;2分，无论患者有无肿瘤病史，PET/CT既存在原发病灶，同时又出现转移灶，且病理证实为肿瘤。

1.5统计学方法

采用SPSS16.0统计软件。计量资料以表示，数据比较行t检验或单因素方差分析。采用单变量相关性分析BAT活性与肿瘤状态、年龄、BMI、性别、空腹血糖、温度等人口及代谢指标的关系，再以多元线性回归分析校正其他因素影响，确定BAT活性与各因素的独立相关性。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

18F-FDG PET/CT检查显示，62例存在BAT的受检者SUVmax为3.7～21.5(7.30±0.40)，肿瘤状态评分0分29例、1分15例、2分18例。

单变量分析结果显示，BAT活性与受检者肿瘤状态(F=3.858,P=0.027)、性别相关(t=3.401,P=0.001)，肿瘤状态评分越高则BAT活性越高，女性受检者BAT活性高于男性受检者;BAT活性与患者年龄(r=-0.120,P<0.001)、BMI(r=-0.626,P=0.001)及空腹血糖(r=-1.916,P=0.002)均呈负相关性，与BAT SUVmax当日的平均室外温度、最高室外温度均无显著相关性(r分别为0.082、0.084,P分别为0.550、0.542)。

多元线性回归分析结果显示，在矫正年龄、性别、BMI及室外温度等多种BAT活性的影响因素后，肿瘤状态仍然是BAT活性的显著影响因素(β=0.840,SE=0.325,P=0.012)。见表1。

表1 BAT活性与肿瘤状态及其他因素相关性的多元线性回归分析结果

3、讨论

成人体内的脂肪组织按功能分为WAT和BAT。WAT主要以甘油三酯的形式储存能量，或通过脂肪动员及氧化分解来满足其他组织的功能需求;同时WAT还可以分泌多种脂肪因子，调节机体能量代谢和胰岛素敏感性。当机体能量摄入超过脂肪组织的储存，机体就会发生肥胖。与WAT不同，BAT由于富含线粒体和UCP1，一方面通过非寒战性产热维持机体体温，另一方面通过对脂肪酸的利用消耗能量、调节代谢[6]。近年来，研究者发现在寒冷或β肾上腺素能受体激动剂的作用下，WAT中出现一种与BAT相似具有产热功能的米色脂肪，并将这一过程称为白色脂肪棕色化[7]。

鉴于BAT的高代谢活性，针对BAT的研究主要集中在如何增加BAT数量和活性，从而拮抗肥胖及肥胖相关性疾病。然而，随着对BAT认识的深入，研究者们逐渐发现，BAT还可参与调节肿瘤的多种生物学功能。脂肪细胞作为肿瘤微环境的组成成分，与肿瘤细胞互相影响。既往研究显示，肿瘤细胞可以重塑脂肪细胞，使脂肪细胞在形态和代谢上发生显著变化，进而促进肿瘤的增殖和转移，而这一过程部分是通过诱导WAT的棕色化来发挥作用[8]。一项动物研究发现，Brac1突变小鼠的乳腺组织中UCP1的表达量是野生型小鼠乳腺组织的50倍。此外，Brac1突变小鼠乳腺组织中血管生成标志物CD31蛋白显著增加，由此推测BAT可能通过增加血管生成促进乳腺癌的增殖[9]。Lim等[4]将多种肿瘤细胞移植到BAT中，发现肿瘤生长加速，新生血管及血液灌注显著增加，而肿瘤组织缺氧现象减少，进一步提示BAT可能促进肿瘤的发生发展。在人体研究中，Huang等[10]对1 740例有肿瘤病史和569例无肿瘤病史受检者的18F-FDG PET/CT进行对比，发现有肿瘤病史受检者的BAT活性显著高于无肿瘤病史受检者，且BAT活性与肿瘤分期存在显著正相关性。然而，肿瘤与BAT的关系尚存在一定的争议。Pace等[11]评估了不同分期乳腺癌患者的BAT活性，发现BAT的存在是乳腺癌患者预后良好的指征，存在BAT显影的患者淋巴结转移和远处转移的比例均显著低于无BAT显影者。本研究发现，受检者的肿瘤状态与BAT活性存在显著相关性，矫正年龄、性别、BMI及室外温度等多种BAT活性的影响因素后，肿瘤状态仍然是BAT活性的显著影响因素。这一结果提示肿瘤状态是BAT活性的重要决定因子，BAT可能参与肿瘤的发生发展。

目前，BAT和肿瘤之间的关系及相互作用机制尚不明确。有研究提出，BAT可以诱导肿瘤组织内新生血管生成，从而促进肿瘤的生长;而肿瘤细胞又可以产生多种炎症因子，促进BAT的激活。在体内和体外实验中均发现，TNF-α可以增加BAT的含量及BAT的产热活性[12]。同时，动物实验提示用TNF-α处理小鼠可以增加小鼠肩胛间区BAT内柠檬酸盐的水平，从而引起BAT的产热底物———脂肪酸合成增加[13]。肿瘤患者体内存在慢性炎症反应，而炎症可以引起疼痛，激活交感神经系统，使得血液中肾上腺素和去甲肾上腺素等儿茶酚胺浓度增加;同时，疾病的恶化也可以激活下丘脑-垂体-肾上腺轴和自主神经系统，引起儿茶酚胺浓度进一步增加[14]。Abdul等[15]对嗜铬细胞瘤患者进行研究，结果提示BAT的活性与血液中儿茶酚胺浓度呈正相关。因此，肿瘤患者体内的炎症状态也是影响BAT活性的重要因素。这些均为肿瘤状态与BAT活性之间的正相关性提供了合理的依据。

除了肿瘤状态，多种因素可以影响BAT的活性。患者行PET/CT时的紧张情绪，可以增加BAT对18F-FDG的摄取。一些药物，如β肾上腺受体激动剂、噻唑烷二酮类抗糖尿病药物不仅可以增加BAT的活性，还可以诱导白色脂肪棕色化[16];而β肾上腺受体拮抗剂、安定等药物，则可以直接抑制BAT活性。在我们的研究中，BAT的检出率为1.5%，低于以往报道的2.5%～8.5%[17]。Huang等[18]对9个BAT相关临床研究中BAT检出率与研究阶段的平均温度进行分析，提出BAT的检出率与室外温度存在显著负相关性，温度每上升5℃，BAT的检出率下降1%。2013年广州的年平均温度为21.9℃，比其他研究地区的平均温度高8～16℃。由于BAT的显影可能会影响到肿瘤转移灶的诊断，为了尽可能减少BAT引起的假阳性，PET/CT室采取了一定的保温措施，也进一步减少了BAT的检出率。尽管室外温度与BAT检出率显著负相关，但在BAT显影的个体中，室外温度与BAT的活性无显著相关性。与我们的结果相似，Huang等[10]对热带地区受检者的BAT进行研究，结果也提示室外温度与BAT活性无明显相关性。Ouellet等[19]的研究则提示，随着室外温度的降低，BAT活性显著升高，但该研究位于加拿大，当地的室外温度明显低于中国广州。我们认为这一结果之所以存在争议，可能与室外温度的高低程度有关，当室外温度低于某一阈值，BAT的活性才与室外温度显著负相关。

我们的研究尚存在一些局限性。首先，该研究是一项回顾性研究，患者行PET/CT时的紧张程度及其他影响体内儿茶酚胺浓度的生理或心理因素无法较好地评估;第二，该研究基于18F-FDG PET/CT对BAT的检测，而摄取18F-FDG显影的BAT只是全身BAT的一部分，无法对全身BAT总量进行测量;第三，纳入的病例数较少，还需要更大样本的研究对其进行进一步验证。

总之，在我们的研究中，单变量分析和多元线性回归分析均提示肿瘤状态与BAT活性显著相关。因此，我们推测肿瘤状态是BAT活性高低的重要决定因素。但是，我们现有的数据尚不能足以说明BAT活性增加是肿瘤发生或复发的预测指标，肿瘤状态与BAT活性的关系还需进一步研究证实。

徐志鹏,王焕君,周芳,魏丹.基于~(18)F-FDG PET/CT的棕色脂肪组织活性与肿瘤状态关系分析[J].山东医药,2020,60(17):9-12.

基金:国家自然科学基金项目(81902601);山东省自然科学基金项目(ZR2019PH012);中国健康促进基金会项目(XM_2019_060_0043_01).