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老年帕金森病中使用正电子放射性分子显像剂前景发展

2020-07-22 521 上传者：管理员

摘要：帕金森病(PD)是神经系统变性疾病之一,常见于中老年人,具有高患病率、高致残率、进行性加重、隐袭性、预后不良等特点,如不及时治疗,将严重限制患者的活动能力,影响其生活质量,病程晚期因长期卧床而导致患者生存期明显缩短,常死于肺炎、尿路感染等多种并发症。

关键词：
帕金森病
正电子发射计算机断层显像-计算机断层扫描(PET/CT）
正电子放射性分子显像剂
神经系统变性
药物研发
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目前我国PD患者约500万例,占全世界PD患者总数的50%,70岁以上发病率为3%～5%,随着我国人口进入老龄化时代,PD患者数量将日趋增多[1,2,3]。PD没有特异的诊断方法,早期临床症状不典型或无症状(亚临床期),常规检查均无异常,主要依靠病史、临床表现及医生经验进行诊断,诊断的金标准是对患者脑组织进行病理切片,发现PD特异性病理改变(lewy小体),病理活检属于有创检查,取材难度大,易受到取材部位和数量的影响,患者难以接受,因此急需客观、敏感、特异的PD诊断方法,而早期诊断显得尤为重要[4,5]。

研究PD病理发现,患者中脑黑质多巴胺能神经元发生变性及受损,导致纹状体内多巴胺含量明显减少,从而引起黑质-纹状体通路内的多巴胺能神经元支配功能降低,使得胆碱能神经元功能相对加强,患者出现运动功能障碍等症状[6,7]。PD病因主要与年龄、基因及环境因素相关,相比明显的运动症状,PD患者还存在PD-CI,如认知功能障碍、自主神经功能障碍、精神症状、睡眠障碍及嗅觉缺失等,其中典型的认知功能障碍(PD-CI)一般先于运动症状出现,是重要的PD非运动症状之一。临床研究发现,PD初诊患者中24%存在PD-CI,随着病程进展,高于75%的患者最终发展为PD痴呆(PDD),因此,对PD-CI的早期识别、进展评价具有深远意义[8,9,10,11]。

临床精准诊断离不开分子影像学的发展,正电子发射计算机断层显像-计算机断层扫描(PET/CT)是目前应用广泛、技术先进的分子影像学检测设备,其融合了PET的功能显像和CT的结构显像,实现了医学影像学从单纯的解剖结构变化向功能代谢变化的根本性突破。PET提供功能与代谢等分子信息,CT提供精确的解剖位置,通过图像融合,一次采集既可对病灶准确定位,又可对其定性[5,12,13]。PET和CT互相补充,相互印证,具有高特异性、高灵敏度、定位精确等优点,PET/CT临床主要应用于肿瘤、炎症、神经系统、心血管疾病等的诊断及鉴别诊断,在神经系统中主要应用于PD、阿尔茨海默病(AD)和多系统萎缩症(MSA)等疾病的诊断[14,15]。近年来随着分子核医学迅速发展和新型正电子放射性分子显像剂的不断研发,PD早期诊断有了新的突破。针对PD的正电子放射性分子显像剂选择性地与脑内神经递质、受体、转运蛋白等特异性结合,通过PET/CT显像,可以在解剖结构变化前,从功能及代谢信息中发现异常改变,诊断早期甚至亚临床期疾病,从而进行及时治疗。PET/CT检查无创、快速、特异,在早期诊断PD方面显示出独特的优势,相对于病理切片,患者更易于接受[16,17]。

1、葡萄糖代谢类显像剂

18-氟-2-脱氧-D-葡萄糖(18F-FDG)属于脱氧葡萄糖类似物,是PET/CT显像中应用最广泛的非特异性正电子放射性分子显像剂。PD患者PET/CT显像发现,大脑中央前回、丘脑、豆状核18F-FDG浓聚,顶、枕部及前额叶运动区18F-FDG代谢减低,脑内神经元变性且部分丢失,突触功能异常,从而引起葡萄糖摄取减少,临床研究均证实了这种异常18F-FDG分布模式的存在,并将其命名为PD相关葡萄糖代谢模式(PDRP)[18,19]。PDRP一般在运动症状异常前2年就已经出现,因此PDRP在PD早期诊断中意义重大。通过监测18F-FDG在脑内的分布,评价不同严重程度的PD-CI患者脑内葡萄糖代谢改变情况,对PD的诊断、治疗效果的评估有一定应用价值[20]。

2、多巴胺神经递质分子显像剂(18F-6-L-FDOPA)

18F-6-L-FDOPA是PET/CT显像中应用比较成熟的一种L-多巴类似物,属于特异性正电子放射性分子显像剂,其结构为18F-6-氟-L-多巴。显像剂注入体内后,由于其小分子的结构特点,能够顺利通过血脑屏障(BBB),参与多巴胺代谢,反映突触前多巴胺能神经元的功能情况。PD患者在18F-FDOPA PET/CT显像中表现为基底神经节对18F-FDOPA摄取明显降低,尤以壳核表现最显著[21]。Harris等[22]发现18F-FDOPA PET/CT可用来监测PD的进展及其对治疗的反应,但不能完全反映早期PD多巴胺的丢失情况。对PD患者实行18F-FDOPA和18F-FDG联合显像,研究患者认知和运动区域的功能,发现大脑初级运动皮层中纹状体摄取18F-FDOPA和18F-FDG存在区别,其摄取变化与躯体运动症状相关联[23,24]。

3、多巴胺受体分子显像剂

属于特异性正电子放射性分子显像剂,在国外应用较广泛。多巴胺受体分为D1和D2两种受体,两种受体又分别包括两种(D1受体分为D1和D5)和三种亚型(D2受体分为D2、D3、D4)。用放射性核素标记经过结构改造和修饰的多巴胺受体激动剂或拮抗剂,可与多巴胺受体特异性结合,从而显示受体浓聚的部位及数量。多巴胺D1受体放射性分子显像剂主要包括11C-SCH23390和11C-NNC112,其与多巴胺D1受体特异性结合,但同时与5-羟色胺(HT)2A受体结合率较高,缺乏选择性。

近年来多巴胺D2受体分子显像剂发展迅速,成为分子核医学的热点,多巴胺D2受体主要存在于大脑的尾状核、嗅结节和伏隔核等处,与PD密切相关。目前应用较多的多巴胺D2受体分子显像剂主要有11C-雷氯必利和18F-氟辛普利。11C-雷氯必利与多巴胺D2受体亲和力高,与D3受体亲和力也高,适合研究锥体外束多巴胺D2/D3受体在脑内的表达。丁苯酰胺类多巴胺受体拮抗剂18F-氟辛普利与多巴胺D2受体特异性结合且亲和力高,在纹状体及纹状体外区域(丘脑、海马和皮质等)浓聚,可监测PD患者多巴胺D2受体的分布和密度,定量评价多巴胺D2受体变化,18F-氟辛普利安全有效,适用于纹状体及纹状体外区域的PET/CT显像,临床主要用于PD疗效监测和预后评估[25]。

多巴胺D2受体显像剂还包括氟代乙酯苯并呋喃衍生物和丁酰苯螺环哌啶酮衍生物。氟代乙酯苯并呋喃衍生物有11C-FLB457和18F-FEBF,11C-FLB457具有纳摩尔级D2受体亲和力,18F-FEBF有较高的靶和非靶比。丁酰苯螺环哌啶酮衍生物中最有前途的是N-18F-氟丙基螺哌隆(18F-FPSp)和N-18F-氟乙基螺哌隆(18F-FESp),前者与多巴胺D2受体亲和力高于后者,但与5-HT2A受体亲和力也高于后者[26]。

4、多巴胺转运体(DAT)分子显像剂

DAT是多巴胺能神经元突触前膜转运蛋白,主要功能是以主动运输的方式将多巴胺重摄取回突触前膜,从而调节脑内神经元间多巴胺的浓度及数量。脑内DAT数量的变化可以间接反映脑内多巴胺的变化,以DAT为靶向的PET/CT正电子放射性分子显像剂是PD早期诊断的特异性分子显像剂,既可以直接反映PD患者DAT分布数量和功能情况,又可以间接反映多巴胺能神经元的完整性。DAT分子显像剂主要有11C-β-CFT、11C-β-CIT、11C-PE21、18F-β-CFT、18F-β-CIT-FP及18F-FECNT等,临床应用比较多的是11C-β-CFT。11C-β-CFT可以与DAT特异性结合,PET/CT显示尾状核DAT摄取指数与发病年龄、H-Y分级显著负相关(P<0.05)[27]。11C-β-CFT可以有效鉴别PD患者和正常对照者,但不能用于PD临床亚型的鉴别诊断。

Masilamoni等[28]在灵长类动物模型进行的18F-FENCT PET/CT显像和尸解研究发现,中脑黑质对18F-FENCT的摄取值与尸解黑质得到的免疫组化染色多巴胺能神经细胞计数及DAT数目密切相关,说明18F-FENCT可间接反映脑内黑质改变。

5、囊泡单胺转运体(VMAT)分子显像剂

VMAT包括两种亚型VMAT1和VMAT2,VMAT2是突触末梢内囊泡的膜蛋白,主要位于中枢神经系统内多巴胺能、去甲肾上腺素能、5-HT能神经元内,VMAT2能够将胞质中的多巴胺包裹在囊泡内,在神经冲动到达时将其释放,避免胞质中多巴胺过多聚集而导致的神经毒性和氧化应激,是维持突触前神经元多巴胺稳态的重要因子[29,30,31,32]。VMAT2与PD发病密切相关,可以间接反映多巴胺神经元受损程度。VMAT2分子显像剂目前研究较多的是丁苯那嗪类,主要包括11C-DTBZ、18F-FP-(±)-DTBZ、18F-FE-(±)-DTBZ。11C-DTBZ PET/CT显示,在脑内VMAT2富集区11C-DTBZ聚集,且不发生代谢,说明与VMAT2特异性结合高、稳定性好。实验显示,18F-FP-(±)-DTBZ和18F-FE-(±)-DTBZ在小鼠脑内均具有较高的摄取值,18F-FP-(±)-DTBZ对VMAT2表现出更高的亲和力[33,34]。将18F-FP-(±)-DTBZ进行手性拆分后得到的18F-AV133[18F-FP-(+)-DTBZ]代谢稳定性好,与VMAT2特异性结合且灵敏度更高,有望成为以VMAT2为靶点诊断PD的特异性分子显像剂[35,36]。

相关文献还报道,乙酰胆碱受体分子显像剂(2-18F-A-85380)与烟碱型乙酰胆碱受体特异性结合,亲和力高且毒性低,可用于监测PD的治疗效果;氨基酸受体分子显像剂(18F-MFM)可通过BBB,在脑中摄取高、滞留时间长,属于中枢氨基酸受体分子显像剂,可诊断AD和PD[37];5-HT受体分子显像剂(11C-WAY100635)可与5-HT受体特异性结合,用于PD、抑郁、睡眠障碍等疾病的诊断;苯二氮受体显像剂(11C-FMZ)既可用于癫痫病灶定位、评价癫痫手术的效果,也可用于PD疗效评估[38,39];阿片受体显像剂(11C-DPN)与PD的病理生理学密切相关。

早期PD患者通过药物治疗大多可以很好地控制症状,因而早期诊断、及时治疗成为患者和医生的共同目标。近年来随着分子核医学的快速发展,神经系统正电子放射性分子显像剂的研发成为热点,通过研究脑内神经递质代谢及功能的改变,在分子水平特异、准确地诊断PD成为可能,具有广阔的应用前景,是精准医疗发展的必然趋势。

参考文献：

[23]李周雷,罗淦华,龙亚丽,等.核医学技术在帕金森症诊断中的应用[J].影像诊断与介入放射学,2019;28(3):237-40.

[26]乔晋萍,乔洪文,朱霖,等.多巴胺神经系统分子探针研究[J].生命的化学,2014;34(2):154-65.

[27]赵振凡,陶俊,许志强,等.11C-CFT脑多巴胺转运体PET/CT显像对帕金森病进展及严重程度的评价[J].西部医学,2017;29(6):782-90.

代玉银,于丹,赵红光,林秋玉,李英华.正电子放射性分子显像剂在老年帕金森病的应用进展[J].中国老年学杂志,2020,40(13):2908-2911.

基金:吉林省卫生厅项目(2017J072);吉林省科技厅自然科学基金(20200201334JC).