近年来，肺癌严重威胁人类身体健康，成为全球范围发病率第2和死亡率最高的恶性肿瘤。每年新发肺癌病例约220万[1]，预计2030年我国的肺癌死亡率将增加40%[2,3,4]。随着人们健康意识不断提高、低剂量CT的普及推广应用以及设备分辨率的提升，肺部小结节的检出率显著提高[5,6,7,8]。肺结节是指在影像上表现为边缘清楚或模糊、直径≤3 cm的相对球形影。虽然其中大量的肺结节是良性的“偶发瘤”，但有一部分肺结节发现时可能已处于肺癌的早期，能够尽早诊断并进行干预，该部分患者预后良好。准确、无创诊断肺结节，避免肺癌的漏诊或延迟诊断显得尤为重要。然而传统的影像学检查例如X线、CT检查等由于病灶体积小，不能提供病灶处的细微情况，易出现误诊或者漏诊。如何准确判断肺结节的良恶性成为一大难题。

近年来，分子影像技术的出现提高了肺结节的诊断准确率，它利用现代医学影像技术，从组织、细胞和亚细胞水平，定性、定量、动态地揭示活体细胞或分子的生理和病理过程，捕捉疾病发生、发展的本质变化。目前分子影像以放射性核素成像为主，既可以有效显示肿瘤相关解剖学结构，又可以显示肿瘤病灶摄取不同显像剂的代谢活性，具有其他检查不可比拟的独特优势，成为目前原发病灶性质诊断、肿瘤分期、疗效评价和预后评估的无创性影像学检查的主要手段。本文就肺结节的病理演进展开概述，并对几种常见核素显像剂在肺结节中的研究进展作一综述。

1、肺结节

1.1肺结节的基本概念

肺结节边缘清楚或模糊，完全被正常肺实质包围，一般不合并肺不张、肺门淋巴结肿大、胸腔积液等其他异常影像[9]。肺部结节按照密度分为实性结节与亚实性结节，实性肺结节密度高，其内血管及支气管影像显示不清。实性结节发生转移早，预后差，复发风险高[10,11]。亚实性结节即肺磨玻璃结节，磨玻璃结节是指在CT影像上密度轻度增高的磨玻璃影，但密度低于周围血管和支气管[12]。磨玻璃结节是在多种致病因素作用下导致肺泡腔不完全填充、肺泡部分萎陷及肺间质增厚等病理改变。病变组织沿肺泡壁伏壁生长，肺泡的含气量充足，磨玻璃结节根据是否存在实性成分可分为：纯磨玻璃结节和混合磨玻璃结节。纯磨玻璃结节是指在CT图像上肺实质内发现的密度均匀增高的结节影，病灶内的肺血管及支气管结构清晰[13]。混合磨玻璃结节是指在CT图像上肺实质内不均匀增高的结节灶，病灶内存在实性成分，血管及支气管结构显示不清[14]。

肺部结节通常被认为是惰性疾病，过度诊断和治疗是一个重大问题。减少过度诊断和治疗至关重要[15]。这就需要挖掘肺结节深层次隐藏的生物学信息，以判断其良恶性。尽管肺部结节不一定表现恶性肿瘤，但持续存在生长的肺结节可能演变为肺腺癌。肺结节的发生、发展、演变由肺结节的生物学行为组织病理学演变而决定。

1.2肺结节的病理演进

按组织学分类其病理分型大致上可以分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌。后者又可细分为鳞癌、腺癌、大细胞癌及腺鳞癌[16]。肺腺癌较鳞癌具有更丰富的血管，生长方式以伏壁式为主，组织结构较松散。随着肺结节的生长演进其病理类型逐渐演变，肺结节的早期在肺泡与支气管上出现局限性非典型腺瘤样增生，随后肺腺癌细胞沿着肺泡壁生长成为原位腺癌。但这个阶段相邻胸膜、血管和间质未浸润，被认为是浸润前病变[17]，原位腺癌进一步发展演变为微浸润腺癌和浸润性腺癌，微浸润腺癌一般为≤5 mm的浸润灶，以贴壁生长型为主。浸润性腺癌病灶生长>5 mm，被认为是浸润性病变。一般认为两者的生物学行为区别很大，浸润前病变一般不发生转移，而浸润性病变常发生淋巴结转移，预后差。因此准确鉴别两种病理演进阶段对治疗方案的选择至关重要[18]。

肺鳞状细胞癌是指起源于支气管上皮伴有角化或细胞间桥的恶性肿瘤。典型的鳞癌表现为细胞角化、瘤巢或细胞间桥，癌细胞间通过桥粒和张力纤维束相连接。癌细胞的生长方式以堆积生长为主，组织结构致密。肺鳞癌的发生发展是一个多步骤、多因素和多基因参与的复杂过程，通常经历从正常上皮细胞到上皮化生、不典型增生、原位癌和浸润性癌的各个阶段。长期吸入有害物质，如香烟、粉尘等导致支气管上皮受损，引起正常的柱状上皮向鳞状上皮转化。在化生的基础上，部分鳞状上皮出现上皮不典型增生，包括核异型性（核分裂活跃、核质比增大、核形态不规则）、增殖活跃和角化异常等变化。不典型增生进一步发展，形成局限于基底膜内的恶性增生灶即原位癌。原位癌突破基底膜向周围组织扩散，形成实质性肿块。

小细胞肺癌是起源于支气管粘膜和粘液腺内的神经内分泌细胞，也称为嗜银细胞，一般发生于肺中央部，易累及叶支气管、段支气管，生长迅速，转移较早，易复发。肿瘤细胞排列大部分具有一般神经内分泌癌的特征，呈巢状、梁状、器官样、菊形团样等[19]，癌细胞以弥漫分布为主。小细胞肺癌病理演变一般分为4个时期[20,21]：肿瘤<2 cm且没有扩散和转移属于第Ⅰ期；肿瘤>2 cm通常属于第Ⅱ期；当肿瘤体积>2 cm，并有局部扩散和转移时，进入第Ⅲ期；肿瘤进一步发展，伴有远处扩散和转移，则为第Ⅳ期。

肺结节的发生发展是一个连续而缓慢的过程，常规肺结节的准确诊断及分期依赖术后对病理组织进行病理学检测获得，但在术前不容易对肺结节的具体病理阶段做出准确诊断，给临床精准治疗带来很大的困难，常导致过度治疗或延误治疗。2017年Fleischner协会发表了关于肺结节管理的指南，给予影像及临床医生一些有关肺结节处理方面的建议[21]，对初次发现的肺结节，不能完全排除恶性病变的病例要定期进行随访，在随访的过程中根据细微的影像变化对肺结节的病理阶段做出准确判断，以指导下一步治疗。因此，通过影像学特征及时精准的识别出肺结节的病理阶段对于帮助临床医生选择合适的治疗策略，使患者获得最佳的预后和生活质量至关重要。

2、肺结节的分子影像研究进展

早期明确的诊断对于疾病治疗方案的选择和预后结果至关重要，如何精确判断肺结节的性质对临床治疗具有重要意义。病理学虽然是诊断肺结节的“金标准”，但该技术属于有创性检查，耗时、可重复性差[23]。随着越来越多的影像学的应用，可以无创评估肺结节的性质及病理分型。在传统影像学上，肺部结节的形态学特征包括动态观察结节大小有无明显变化、结节边界是否光滑，结节内部是否伴有钙化，有无明显的对比增强等。随着对肿瘤生物学研究的深入（例如结节的新血管形成和血管渗透性增加、糖代谢、增殖、乏氧、基因、受体）以及成像技术与检测手段的进步（如PET/CT显像、PET/MR显像、多模态成像技术、影像组学、分子影像组学、基因蛋白组学），应用分子探针和影像设备能够非侵入性地观察活体状态下细胞或分子水平的生理和病理过程，在组织、器官发生形态化变化之前，从分子水平进行定量、定性观察，得到更为详细更深层次的生物学信息[24]。

肺结节常规影像学评价诊断最常用技术是X线检查，该检查价格低廉，操作简便，然而图像分辨率不佳，且存在影像重叠，不能提供病灶处的细微情况，易出现误诊或者漏诊，导致病情延误，影响预后[25]。CT是目前广泛应用的一种影像技术，是目前临床筛查肺癌的金标准，不仅具有低成本无创、操作简便等优点，同时可以经平扫、加强扫描重建出三维立体图像，避免了重叠影像的干扰，在诊断肺部疾病中有很高的敏感度、特异性和准确度[26]。然而这些检查只能对已经发生解剖结构改变的疾病进行诊断。分子影像学是一门前沿学科，它利用现代医学影像技术，从组织、细胞和亚细胞水平，定性、定量、动态地揭示活体细胞或分子的生理和病理过程，捕捉疾病发生、发展的本质变化，探究肿瘤发生发展的潜在机制。目前分子影像以核医学放射性核素成像、磁共振成像、光学成像及多模态融合成像为主，特别是核医学PET/CT在肿瘤方面的研究已经非常成熟，通过注射不同类型的显像剂，可从多个角度（如代谢、增殖、乏氧、受体等）获得肿瘤组织的生物学信息。因此，应用分子影像学方法深入研究肿瘤机制是很有潜力的探索方向。

2.1肺结节的18F-FDG PET-CT显像

使用PET/CT作为诊断工具可以减少良性肺结节不必要的活检。18F-FDG是目前应用最广泛的PET显像剂。从分子生物学角度看，肿瘤细胞生长活跃，细胞分裂速度快，且主要以有氧糖酵解的方式提供能量，葡萄糖代谢非常旺盛。因此，肿瘤细胞摄取大量18F-FDG。通过PET/CT显影，能够直观地观察到肿瘤详尽信息，包括部位、形态、大小、数量及病灶葡萄糖代谢的分布情况。目前对病灶的良恶性诊断、分期、治疗疗效、预后评估状况等均能进行有效评价[27]。

PET/CT显像保持了CT的敏感度和PET的特异性，可以同时进行解剖结构和功能代谢成像，总体上显著提高了区分恶性和良性结节的准确性，敏感度为97%，特异性为85%[28]。有学者发现最大标准摄取值（SUVmax）是鉴别肺结节良恶性的预测因子[29]。SUVmax越高，结节恶性的可能性越高。但对于区分良恶性病变的SUVmax阈值存在争议，临床上通常采用SUVmax=2.5作为阈值[30]。有学者认为18F-FDG摄取大于纵隔血池或SUVmax>3.5的结节为恶性[31]。越来越多的证据表明，使用SUVmax阈值来区分恶性病变和良性病变是不现实的，将SUVmax=2.5视为“金标准”具有一定的局限性[32,33]。SUV值受很多因素影响，包括使用的设备、物理和生物因素。部分容积效应、衰减校正、图像噪声、图像重建方法、放射性示踪剂分布时间（注射和图像采集之间的时间）、体型（体脂和棕色脂肪摄取量）、空腹血糖水平和示踪剂外渗都会影响SUV值[34]。

多项研究发现不同类型细胞摄取18F-FDG量随时间变化的趋势不同，良性病变随时间增加18F-FDG滞留量呈下降趋势；恶性病变随时间增加FDG滞留量不降反增。因此，一些学者提出了双时间点FDG-PET成像，利用早期和延迟扫描之间的SUVmax的变化来帮助鉴别良恶性结节[35,36]。Matthies等[37]最早比较了单静态和双时间点FDG-PET成像评价肺结节的效果，他们采用第1次和第2次扫描之间SUV增加>10%作为恶性肿瘤的标准时，敏感度为100%，特异性为89%。也有学者也证实双时相显像较普通显像能够提供更多的代谢信息，延迟显像代谢参数较常规参数有更高的诊断价值[36]。

在大多数研究中，18F-FDG PET/CT的敏感度往往高于其特异性，这是因为18F-FDG作为葡萄糖代谢的标志物，不仅是恶性肿瘤的示踪剂，许多良性疾病，如肉芽肿性、感染性和炎性病变，由于粒细胞和巨噬细胞的增加，也导致18F-FDG摄取增高[38]。另一方面，PET/CT上肺结节也会出现假阴性结果，可能与下列因素有关：病变小、肿瘤代谢活性低和高血糖[39]。一般来说，小于1cm的结节，特别是<7 mm的肺结节PET/CT阴性，不能排除恶性肿瘤[40]。部分高分化的恶性肿瘤代谢活性相对较低，易出现PET/CT假阴性的结果。有研究报道，约一半的细支气管肺泡癌或原位腺癌不摄取18F-FDG[41]。此外，某些原发性恶性肿瘤的转移，如肾细胞癌、睾丸癌或前列腺癌，可能显示出低摄取，甚至无摄取[42]。假阴性的情况也可能发生在高血糖患者中。18F-FDG与循环葡萄糖竞争，导致恶性病变内18F-FDG摄取和积累减少。

2.2肺结节68Ga-FAPI（或18F-FAPI)PET/CT显像

大量研究表明，肿瘤微环境在肿瘤的发生、发展及转移过程中发挥着关键作用。癌细胞因其特殊的增殖形式和发展过程，打破了正常的内环境，不停的创造有利于自己生长的组织环境，从而形成了与正常组织环境不同的肿瘤微环境。肿瘤微环境中包括局部浸润的间质细胞、免疫细胞、血管、淋巴管与它们所分泌的活性介质不断相互作用构成了利于肿瘤生长的复杂微环境。肿瘤由癌细胞和正常细胞共同组成，构建肿瘤微环境的正常细胞主要有肿瘤相关成纤维细胞、内皮细胞、巨噬细胞、炎性细胞[43]。其中，肿瘤相关成纤维细胞是肿瘤微环境中的重要成分，其与肿瘤细胞相互作用进而影响肿瘤生物学行为。目前提出的新的肿瘤治疗方法通过靶向抑制肿瘤相关成纤维细胞，干扰它们之间的相互作用，进而抑制肿瘤的进一步发展。

癌症相关的成纤维细胞高表达成纤维细胞激活蛋白（FAP），与恶性肿瘤患者预后情况有关，但在正常组织中无表达[44]。2018年，德国海德堡大学Haberkorn团队首次报告了靶向FAP蛋白的分子探针，68Ga-FAPI-02及FAPI-04；在多种靶向FAP的分子探针中，FAPI-04具有最高的肿瘤亲和力。德国海德堡大学医院的研究人员使用68Ga-FAPI PET/CT对28种不同癌症的80位患者进行成像[45]，用SUVmax反映肿瘤示踪剂的摄取程度。28种不同类型的肿瘤病灶根据SUVmax的高低程度分为3个等级：SUVmax>12为高摄取组、SUVmax为6～12为中间组、SUVmax<6为低摄取组，结果不同类型肿瘤摄取程度不同，根据摄取值差异对肿瘤性质评估有重要参考价值。中间组和高强度摄取组图像对比度高，肿瘤轮廓清晰。由此可见，68Ga-FAPI在肺癌中有很高的摄取，具有很高的诊断价值。

2.3肺结节99mTc-RGD SPECT/CT显像

癌细胞在肿瘤内发生、发展过程中并不是孤立存在的，而是与肿瘤微环境中其他多种细胞群发生复杂的相互作用。癌细胞不断创造有利于自身发展的条件，进一步增殖、侵袭、转移，诱发血管在其内部生长，即形成新生血管。因此，在肿瘤的发生、发展过程中新生血管生成具有非常关键的调控作用。只有新生血管不断生成为肿瘤组织提供营养，才能促使其进一步生长和远处转移[46]。

整合素αvβ3是一种跨膜异二聚体受体，在新生血管内皮细胞和肿瘤细胞有高表达，但在休眠的血管细胞和其他正常细胞中没有表达或表达水平非常低[47]。因此无创可视化定量分析整合素αvβ3表达为恶性肿瘤的诊断、分期、鉴定以及疗效监测提供了新的契机。含有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列的多肽能够与整合素αvβ3受体特异结合，并对其具有高度的选择性与较强的亲和力，从而能够通过特异性地显示肿瘤及其血管新生而达到探测肿瘤的目的。99mTc标记的3PRGD2肽类化合物SPECT显像可检测肿瘤血管生成状况，实现无创、立体、动态的血管生成显像，从血管生成方面挖掘肺癌潜在的的生物学特性。

临床试验表明该类示踪剂在肺癌诊断和疗效监测等方面都具有一定的优势。有研究回顾性分析了37例肺结节患者的99mTc-3PRGD2 SPECT/CT图像信息及病理结果，显示恶性病变组的摄取比均高于良性组；病灶/正常肺摄取比为5.45时诊断肺恶性病变的敏感度、特异性和准确率为77.80%、80.00%、78.40%，免疫组化结果显示肺恶性病变整合素αvβ3呈高表达，良性病变极低表达[48]。因此99mTc-3PRGD2 SPECT/CT显像不仅可用于良恶性结节的诊断，在评估疗效、评价预后及靶向治疗中也发挥着关键作用。通过对同一个体进行实时、连续的观察，检测疾病发展及治疗过程中新生血管的细微变化，肺癌个体化、精准化治疗方面有广阔前景。

3、小结与展望

肺结节的早期精确诊断对改善患者预后至关重要。应用多模态分子影像学技术方法对肺部磨玻璃结节演进机制进行探讨，与单一的形态影像学或单一的分子影像学比较，多模态分子影像可以获得病变更深层次、多维度的综合信息，挖掘肿瘤生物学多样性，拓宽分子影像技术应用范围，真正做到肺癌早期筛查、早期诊断。

随着人工智能技术的发展，影像组学和深度学习在肺结节的早期诊断、精确分期、疗效评价及预后评估方面显现出重要价值和潜力[49,50]，未来有望研发出更多新的高特异性高亲和力的分子探针，从分子水平对肿瘤发生、发展机制及其特征进行深层次摸索，帮助临床制定个体化的治疗方案，延长患者生存期，改善生存质量。纳米探针因具备体积小、稳定性强、亲和力高等显著优势，正逐渐成为新一代肿瘤临床诊断技术的重要工具。与SPECT、PET、光学、超声等不同类型的分子影像技术结合[51,52,53,54]，能够实现对恶性肿瘤靶向成像与治疗的诊疗一体化，具有良好的应用前景。

参考文献:

[17]杨杨蔡兆诚曹源,等双源双能量CT增强鉴别肺纯磨玻璃结节浸润前病变与浸润性病变[J]影像诊断与介入放射学, 2019, 28(2):

[18]俞慧波,陈中港李琼,等月牙征预测纯磨玻璃结节肺腺癌浸润性的价值[J]中华放射学杂志,2021, 55(4):403-8.

[19]刘禄杨娜杨槐等.肺小细胞癌临床病理特征分析[J]临床医药实践,2020, 29(7):529-32.

基金资助:国家自然科学基金(81960319);内蒙古自然科学基金(2021MS08085);内蒙古自治区高等学校青年科技英才支持计划(NJYT22002);内蒙古医科大学致远人才计划(善学人才项目)(ZY0202037)~~;

文章来源:张敏,张国建.肺结节的病理演进与分子影像研究进展[J].分子影像学杂志,2023,46(04):759-764.