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药食同源物质抗阿尔兹海默症的作用及其机制

2024-09-10 143 上传者：管理员

摘要：阿尔茨海默症(AD)是一种中枢神经系统变性病，起病隐匿，病程呈慢性进行性，以记忆功能和认知功能的进行性退化为主要特征，多发于60岁以上的老年人。对于AD讨论较多的发病机制主要为淀粉样斑块(Aβ)沉积、Tau蛋白磷酸化、胆碱能学说等，目前临床上常用药物是通过调控胆碱能神经功能来控制症状，但我国科学家利用我国传统药材或食材中含有的部分活性成分针对AD做了很多研究，这些中药具有益智健脑、化浊开窍、安神益智等作用，可用于缓解AD的症状，如记忆力减退、痴呆、失眠等。现对研究相对较多的中药进行综述。

关键词：
五味子
药用机制
金钗石斛
阿尔兹海默症
黄连
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阿尔茨海默症(AD)是以学习、记忆功能衰退为主要临床特征的一种进行性神经退行性疾病。该病多发于老年人，但目前发病年龄呈年轻化趋势，该病发病隐匿，进展缓慢，患者可逐渐失去生活自理能力，严重威胁其生命健康。AD病理特征是淀粉样斑块(Aβ)、神经纤维缠结(NFTs)、突触功能降低、神经元丧失及脑皮质萎缩。目前公认的病理特征是Aβ和NFTs。Aβ是异常折叠的β淀粉样蛋白聚集形成，该蛋白是由神经纤维自身代谢形成的。随着疾病发生发展，Aβ主要聚集部位不同，初期β淀粉样蛋白主要聚集在脑皮质，晚期淀粉样蛋白则侵入海马和内嗅皮层等皮质下结构。NFTs则是由磷酸化的Tau蛋白组成。有学者将Tau蛋白在AD疾病中的入侵顺序分6阶段，分别是鼻周皮层阶段、内嗅皮层阶段、梭状回和舌状回阶段、附近新皮层阶段、额叶枕叶阶段及次级初级新皮层及纹状体阶段[1]。我国科学家针对我国传统药材或食材不断研究，发现很多药食同源物质能改变上述AD病理变化，从而用于AD治疗，如金钗石斛、三七、黄连、五味子、山茶、魔芋及柚子皮等[2]。

1、金钗石斛及其抗AD研究

在中国，金钗石斛主要分布于西南、华南、台湾等地。金钗石斛可榨汁、入膳、鲜吃、泡茶及饮酒，可养胃润肠、提高免疫力和抗衰老等，同时金钗石斛也有众多药理作用：抗AD、保护心血管系统及抗氧化等。金钗石斛的药用成分非常丰富，含有石斛碱、黏液质、淀粉等，金钗石斛产地主要集中于中国贵州赤水市，因为这里的金钗石斛品质最佳，其石斛碱含量高，味苦，药效最佳，因此赤水金钗石斛是传统药用正品石斛之一。

金钗石斛中石斛碱和黄酮类物质具有抗氧化、抗炎、抗凋亡等作用，可减轻神经元损伤，延缓AD进展[3]。有研究用Aβ1- 42处理高分化PC12细胞建立体外AD模型，研究金钗石斛生物碱对Aβ1- 42所致PC12细胞凋亡的抑制作用及机制，发现DNLA预给药能负向调控钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶2的Ser511位点磷酸化，下调Caspase-3蛋白表达、减少Caspase-3蛋白活化，显著抑制Aβ1- 42诱导的PC12细胞毒性，改善损伤细胞形态，减少神经细胞凋亡[4]。也有研究用金钗石斛水提物(DNL)研究其是否能通过调节突触的可塑性缓解APP/PS1AD模型小鼠的学习记忆损伤，DNL通过抑制APP/PS1小鼠突触长时程增强(LTP),下调炎性因子白介素(IL)- 6、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及IL-1β蛋白的表达，明显改善了APP/PS1AD模型小鼠的学习和记忆功能[5]。DNL也可能通过降低Aβ1- 42、HDAC2和HDAC3蛋白水平以改善雌性AD模型小鼠物体识别记忆和空间记忆能力[6]。还有研究证明金钗石斛能促进抑凋亡蛋白Bcl-2表达和抑制促凋亡Bax、Cleaved caspase3的表达，从而抑制小鼠大脑神经元的凋亡，在一定程度上保护大脑神经元活性，维持其神经功能[7]。此外，有报道称性别在一定程度上影响AD发病，有研究发现DNL通过上调芳香化酶、雌激素受体和下调pERK对APP/PS1AD模型小鼠的大脑神经元存在保护作用，并改善小鼠学习记忆能力[8]。

2、三七及其抗AD研究

三七，又名金不换，是五加科人参属多年生草本植物，性温，味甘、微苦，归肝、胃经。主要有效成分包括糖类、三七素、挥发油、皂苷、黄酮类等。其中，人参皂苷是三七的主要有效活性成分，具有补血抗炎、活血化瘀功效，能抗氧化、抗衰老、抗炎症、提高记忆力、增强抵抗力。由于三七具有宝贵的药用价值，被历代医家视为药中之宝，临床上常用于治疗心血管系统疾病。其入膳仍具有滋补强壮作用，可增强体力，缓解疲劳。

有研究表明，人参皂甙可显著增加PPARγ蛋白和mRNA水平，降低N2a/APP695细胞中BACE1 mRNA和蛋白水平并抑制BACE1活性，最终抑制Aβ1- 40和Aβ1- 42的生成，也有研究表明人参皂苷可直接下调脑内APP基因表达，上调ADAM9 mRNA的表达，升高α-分泌酶对细胞内APP蛋白的水解，抑制细胞外β位淀粉样前蛋白裂解酶1,最终也降低Aβ蛋白生成，改善了学习和记忆能力，从而抑制AD发生发展[9]。同时也有研究人参皂苷联合石菖蒲挥发油使用，探究通过调节PI3K/Akt/mTOR通路对痴呆模型APP/PS1双转基因小鼠的Aβ40和GFAP的影响，研究发现联合剂量组的APP/PS1AD模型小鼠Aβ40和胶质纤维酸性蛋白表达显著减少，表明人参皂苷联合其他中药物质治疗AD疗效更确切[10]。

三七皂苷可通过降低AD模型大鼠海马区域Tau蛋白的磷酸化水平，减少NFTs, 从而缓解大鼠空间学习记忆障碍[11]。更重要的是三七皂苷能明显减轻大脑胆碱能神经元数量减少和ChAT水平降低[12],这一机制同目前临床治疗AD思路基本一致，这可能是未来三七可临床应用于AD的重要基础。

3、黄连及其抗AD研究

黄连是一种多年生草本植物，别名味连。野生或栽培于海拔1 000～1 900 m的山谷凉湿荫蔽密林中。主要分布于中国四川、贵州、湖南、湖北、陕西南部。黄连味入口极苦，其根茎是主要入药部位，黄连素是其主要活性成分。黄连的药用价值和食用价值都非常高。在食用方面，可用黄连制作药膳和饮料等。在药用方面，黄连具有抗菌消炎、保肝利胆等作用。

黄连素能显著下调AD大鼠海马区Tau蛋白的磷酸化水平，减少NFTs, 且明显降低IL-1β、IL- 6、IL-17、TNF-αmRNA转录水平，共同改善AD大鼠认知功能障碍[13]。另外，黄连解毒汤通过调节脑组织中鞘脂和磷脂代谢过程，影响AD小鼠脑组织小胶质细胞的表型，同时抑制IL- 6、TNF-α的表达，从而干预小胶质细胞介导的神经炎症，改善AD模型小鼠的学习记忆能力[14]。也有研究发现在糖尿病小鼠的海马组织中发生神经元细胞凋亡，黄连素处理后，Bcl-2表达升高，Bax与Caspase3表达下降，改善小鼠认知功能，提示黄连素能抑制海马神经元凋亡，因此推论黄连素对小鼠中枢神经保护作用也可能通过抑制海马神经元凋亡而实现[15]。临床研究证明黄连解毒汤联合匹伐他汀能有效促进匹伐他汀降低AD患者Aβ1- 42蛋白、磷酸化Tau蛋白的含量，从而缓解AD患者的临床症状[16]。

4、五味子及其抗AD研究

五味子属木兰科植物，又名山花椒、秤砣子、药五味子、乌梅子等，主要分布于中国东北、华北、陕西、湖北、四川等地。五味子在药用和食用方面用途广泛。在药用方面，五味子被认为具有收敛固涩、益气生津和补肾宁心功效，其活性物质与特异性的二苯并环辛二烯木脂素、五味子素及五味子乙素有关，同时也可能涉及特定的多糖。五味子可用于治疗久嗽虚喘、梦遗滑精、遗尿尿频、久泻不止、自汗盗汗、津伤口渴、内热消渴以及心悸失眠等症状，此外，五味子的叶和果实可提取芳香油，嫩茎叶可食用，种子及茎可作为调料，是一种天然调味品，可用于炖肉、煮粥等。

五味子乙素选择性地靶向GSK-3β,升高p-GSK-3β(Ser9)的表达，降低p-GSK-3β(Tyr216)和p-GSK-3β(Tyr279)的表达，抑制Tau蛋白过度磷酸化，同时也能降低Aβ引起的神经细胞毒性，最终缓解AD症状[17]。此外，五味子乙素还能通过表观遗传修饰有效抑制Aβ1- 42对细胞存活和形态的作用，抑制脑内SP的形成和神经细胞凋亡，从而达到改善AD症状的作用[18]。有对转Tau基因果蝇AD模型研究发现，五味子醇甲可通过降低dTOR通路中dS6K和d4E-BP蛋白表达，使转Tau基因果蝇(AD模型)嗅觉及学习记忆能力显著提高，同时调节雷帕霉素靶蛋白(dTOR)mRNA表达水平，从而改善转Tau基因果蝇AD症状[19]。此外，五味子醇甲还能下调糖基化终末产物受体及其下游P38的表达，改善APP/早老素-1(PS-1)双转基因AD小鼠海马和皮层神经元功能，促进AD小鼠大脑中各种神经递质的表达，降低海马中Aβ沉积，进而改善小鼠空间探索记忆能力以及学习记忆能力[20]。

5、山茶及其抗AD研究

山茶是山茶科山茶属的常绿灌木或小乔木植物，山茶喜欢温暖、湿润环境，有一定的耐寒能力，喜肥沃、疏松的微酸性土壤。其花朵形态艳丽，有红、粉、黄、白等多种颜色，甚至还有单瓣和重瓣之分。除观赏价值外，山茶还有食用和药用价值。新鲜的山茶叶可用来制作沙拉或烹饪菜肴，而山茶花瓣则可用来泡茶或做其他食品，山茶花还具有收敛止血、清热消炎等药用功效，可用于治疗吐血、便血、血崩、烫伤等症状，山茶油是山茶树种子压榨所得，含有丰富的不饱和脂肪酸、酚类、黄酮类、儿茶素、角鲨烯等活性成分，有“东方橄榄油”和“长寿油”之称，已被证实可缓解AD症状。

有研究发现山茶油可通过调节牛磺酸和次牛磺酸代谢，三羧酸循环，精氨酸和脯氨酸代谢，半胱氨酸和蛋氨酸代谢，丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸等代谢通路，促进能量代谢、减轻氧化损伤，从而缓解AD症状[21]。山茶油减少AD小鼠脑组织中Aβ蛋白产生与异常沉积，从而缓解AD小鼠学习、记忆能力；其多酚和黄酮类物质能增强学习、记忆和神经认知功能，从而起到改善AD症状的作用[22]。另外，山茶油可调节脂质代谢，促进肠道菌群相互作用，调节Aβ25-35小鼠肠道菌群失衡，减轻AD小鼠大脑神经元损伤，减少淀粉样蛋白和Tau蛋白的数量，增强小鼠记忆和认知能力。

6、小结

根据药食同源物质对AD的治疗作用可展望到中药材或其提取物在治疗AD方面具有一定前景，但需要进一步的大量基础研究和临床验证。部分中药材被认为具有益智、改善记忆、抗衰老等作用，如本文提到的金钗石斛、三七、黄连、五味子、山茶等。这些药材中的活性成分可减少相关蛋白的表达、提高脑组织抗氧化能力、减少神经元细胞坏死等，从而对AD治疗起到一定的助攻作用。此外还有很多其他的中药材相关物质具有抗AD作用，如银杏叶提取物中的黄酮类化合物可改善脑血液循环和神经细胞代谢，从而缓解AD症状。淫羊藿提取物中的黄酮类化合物也可提高抗氧化能力和记忆力，对AD的治疗有一定帮助。然而，需要注意的是，目前部分中药材和提取物治疗AD的研究还比较初步，缺乏足够的临床数据支持。同时，中药的成分和功效比较复杂，需要进一步研究和探索其作用机制和效果。此外，治疗AD需要长期坚持用药，因此需要考虑药物的安全性。

综上所述，中药材或提取物在治疗AD方面具有一定前景，但需要进一步的研究和临床验证。

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