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老年人认知功能障碍与阿尔茨海默病的研究进展

2024-11-20 179 上传者：管理员

摘要：阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease, AD)是一种中枢神经系统退行性病变，患者表现为进行性的认知功能障碍、记忆障碍、人格及行为改变，主要病理学特征为神经元的脱失、神经纤维缠结(neurofibrillary tangles, NFT)及老年斑(senile plaques, SPs)形成，临床缺少能有效减缓AD进展的特异性药物，目前AD已成为严重危害老年人健康、加重家庭及社会负担的疾病之一。认知障碍根据病情严重程度可分为轻度认知障碍(mild cognitive impairment, MCI)及痴呆，其中前者可进展为AD,是一种介于正常衰老与痴呆之间的认知功能损害状态，且与AD的病理变化相似，加之MCI与AD早期并无显著临床表现，而实验室指标的特异性也有所不足。因此，文章就老年人认知功能障碍与AD的研究进展进行综述。

关键词：
AD
SPS
老年人
认知功能
阿尔茨海默病
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随着人口老龄化的进展，老年人认知障碍也随着逐年增加，其中AD属于常见的老年人认知障碍类型。AD又可称为老年性痴呆，属于年龄相关性神经退行性疾病，起病较为隐匿，病程长达数十年且不可逆，其发病机制相当复杂，至今尚未完全阐明。我国的多项流行病学调查显示，AD是我国老年人群常见的疾病，其发病率在北京市丰台区、浙江地区分别为5.41%、10.34%,国内AD发病率、患病率及死亡率仍持续增高，AD死亡占城乡居民总死亡原因的第5位，给居民和社会带来的经济负担日渐加重[1]。2020年发布的《中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南(2020年版)》制定了AD痴呆的诊断、治疗的主要推荐意见及次要在推荐意见[2]。《2018中国痴呆与认知障碍诊治指南(一):痴呆及其分类诊断标准》中定义了痴呆为一种以获得性认知功能损害为核心，并导致患者日常生活能力、学习能力、工作能力和社会交往能力明显减退的综合征，其中AD属于变性病痴呆。该研究探究老年人认知功能障碍与AD的研究进展进行综述。

1、老年人认知功能障碍的研究进展

认知是大脑高级功能的体现，直接或间接导致大脑皮层结构、功能损失的因素可导致出现认知障碍。认知障碍又称为认知缺陷，可能因神经元变性坏死、继发于血管性疾病及混合因素导致产生，患者通常出现学习障碍、记忆障碍，社会功能及生活质量受到影响，还可能出现性格、情绪改变及异常行为，视严重程度可分为MCI及痴呆。

随着医学研究的发展，MCI这一老年人认知功能障碍类型也逐渐受到重视，目前医学界认为MCI是AD的高危因素。MCI指非痴呆的老年人所出现的一种轻度记忆或认知损害，未形成疾病实体，被认为是不能被已知疾病或精神障碍解释的临床状态，介于正常衰老与AD之间。因此MCI同样被视为AD预防性治疗的最佳阶段。刘军贤等[3]研究证实，合并高血压病、糖尿病、脑卒中、颅内动脉狭窄病史是导致老年人群MCI的危险因素。赵乐妍等[4]调查显示，北京市老年人老年综合征MCI的患病率为6.77%,女性人群、低文化程度人群的患病风险相对更高发病较为普遍。国外一项研究显示，代谢紊乱是AD的主要危险因素，持续使用蓝莓补充剂可有助于防止认知能力下降[5]。方园等[6]的一项基于2015—2016年中国健康与养老追踪调查显示，体重指数增长、吸烟、午间睡眠、夜间睡眠过长或过短、重度体力活动、工具性日常生活活动能力不足和抑郁状态都是中老年人认知功能的危险因素。2016年武汉市社区老年人的一项调查显示，MCI患病率为27.91%,年龄≥70岁和文化程度为中学是武汉市社区老年人MCI患病的危险因素，进行体育锻炼是保护因素。综上所述，临床应针对合并疾病、年龄、文化程度、性别等方面存在危险因素的老年人群予以相应预防措施，并予以用药、锻炼等方法以期进行MCI预防。

目前，临床尚无针对MCI的确切诊断标准，临床多使用量表，如简易精神状态量表(mini-mental state examination, MMSE)及影像学等进行诊断，诊断时排除可引起脑功能障碍的躯体或精神因素，其中MMSE能全面、准确、迅速地反映被试智力状态及认知功能缺损程度。一项研究显示，脑电图分析不同脑区域功率频谱比值与帕金森病(Parkinson′sdisease, PD)患者MMSE评分密切相关，不同脑区域功率频谱比值越低，提示患者认知损伤越严重[7]。姜磊等[8]研究显示，血清微小核糖核酸 (microRNA,miRNA)用于MCI的诊断中具备一定价值，其中血清miR-206和miR-132在MCI诊断中有一定价值。凌志勇等[9]学者对MCI患者进行头颅影像学分析后，发现MCI患者的典型影像学改变为海马结构及内嗅皮层出现明显萎缩改变，还可出现不同程度的脑白质脱髓鞘病变。2022年，刘涛等[10]关于帕金森病轻度认知功能障碍(Parkinsondisease-mild cognitive impairment, PD-MCI)的诊断研究显示，血清β-淀粉样蛋白(amyloid β-protein, Aβ)42与Aβ40的比值可用于诊断PD-MCI,且与特定认知域损害有关。上述研究提示近年来，MCI的诊断发展多种方法，可通过影像学、miRNA、血液指标等多种方式进行辅助诊断。

治疗是保障MCI患者生命质量的基础，有效的治疗方案是临床研究的目标，目前对MCI的治疗仍处于探寻阶段。虎子颖等[11]研究证实，利格列汀可改善老年2型糖尿病患者认知功能。Xiao J等[12]随机、双盲、安慰剂对照试验结果显示，益生菌短双歧杆菌可改善疑似MCI的老年人的认知功能。Liao YY等[13]研究认为，使用基于虚拟现实的训练有助于改善患有老年MCI患者认知功能。而生酮饮料治疗能在一定程度改善MCI患者的认知能力[14]。中医是我国特色医学，在我国的临床中也得到了广泛应用。王岩等[15]的一项研究结果显示，通督醒神针刺法可有效改善卒中后MCI患者认知功能和精神行为症状及日常生活能力。裴卉等[16]则使用龟龄集胶囊治疗轻-中度老年认知障碍肾虚髓减证，研究结果显示患者认知功能、学习记忆能力均有所提升。沈丽萍等[17]将中药应用于PD-MCI患者的治疗中，发现在常规抗PD治疗基础上加服中药滋阴祛痰开窍方，能够在一定程度上改善PD-MCI患者的认知功能，延缓PD进展。上述研究提示，治疗MCI的方法多样，涵盖药物、重复经颅磁刺激、中药、针灸、按摩等多个方面，研制预防MCI进展为AD的治疗方案是目前的研究热点。

2、老年人AD的研究进展

由于我国社会逐渐向老龄化发展，AD在我国的发病也逐渐呈现上升趋势。周瑞芝等[18]的一项调查显示，不同人群特征的社区老年人，AD知识、行为认知及态度存在差异，应针对不同人群特征制定健康教育内容，增强对AD的认知。2018年，南昌市的一项调查显示[19],高文化程度、经常体育锻炼、参加社会活动可能是AD的保护因素，家族AD病史则属于危险因素。王艳平等[20]关于MCI向AD转变的研究结果显示，文化程度高、脑力劳动、常读书看报、常参加活动是MCI转归为AD的保护因素，而高龄、患高血压、高血脂、糖尿病、较少运动、焦虑、害怕、非乐群型、焦虑人格、性格内向、携带载脂蛋白E4(apolipoprotein E4,ApoE4)是MCI转归为AD的危险因素。此外，AD患者的尿酸(Uric acid, UA)可能是认知功能的保护性因素[21]。而AD患者的认知功能减退与血浆中同型半胱氨酸(Homocysteine, HCY)增高、维生素D缺乏有关。从上述研究来看，AD患者的发病与多种因素相关，临床可对具备危险因素的老年人群予以高度关注。

AD的早期诊断是AD诊治的基础，临床使用的神经心理及认知功能量表本身具备主观性，因此临床探究能用于准确AD诊断的客观指标。对AD患者的血液生物标志物进行检测后，发现血液的AD生物标志物浓度与病理和临床诊断有关。王波涛等[22]分析健康老年人、老年MCI患者、老年AD患者的磁共振成像后扣带回纹理特征后发现，部分特征可作为鉴别上述三者的指标。Hanyu H等[23]将磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)、单光子发射计算机断层扫描(single photon emission computed tomography, SPECT)用于AD的亚型诊断中发现，不同AD亚型的患者在人口统计学和临床特征上有所不同。王思飞等[24]将简易Z-Score成像系统(eZIS)脑血流灌注SPECT分析中，结果显示其获取的指标中严重程度的诊断性能为0.911,灵敏度为87.00%,联合诊断时范围、比率联合分析的诊断性能为0.948,灵敏度为87.00%,可用于AD的诊断。Miller MB等[25]学者认为，AD影响的原位神经元中增加，表达基因表现出特征特异性损伤，突变表现出转录链偏倚。上述研究提示AD的诊断同样可通过血液指标、影像学、基因等方面进行分析。

目前临床用于治疗AD的药物为多奈哌齐、利伐斯的明等胆碱酯酶抑制剂及美金刚这一N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂，上述药物能缓解AD症状，但无法有效控制AD进展。因此临床需要其他治疗药物来增强对AD的控制效果。Hong YJ等[26]一项对于多奈哌齐的回顾性分析显示，体重是与胆碱能药物不良事件相关的因素，在低体重患者中应考虑逐步调整剂量。Bago RoZankoviC P等[27]将多奈哌齐与美金刚进行比较，两者均对AD患者的痴呆行为及心理症状有一定作用，且安全性良好。另一方面，美金刚在动物实验中表明自身具备成年大鼠记忆力的作用[28]。2019年的一项研究显示，认知和身体活动治疗可减轻MCI及AD患者认知功能下降[29]。Rosenberg A等[30]研究证实，多领域生活方式干预都有利于面临认知能力下降和痴呆风险。Yu F等[31]研究认为，运动可以减少轻至中度AD老年人的整体认知能力下降。一项关于音乐疗法的研究显示，积极的音乐干预有助于改善AD的症状，具备辅助AD常规治疗的价值[32]。将托莫西汀用于AD导致的MCI患者中研究发现，托莫西汀能使与突触功能，脑代谢和神经胶质免疫相关的脑脊液蛋白生物标志物组合正常化，并增加关键颞叶回路中的脑活动和代谢[33]。针刺治疗血管性MCI患者同样具备在短期内改善患者认知能力的作用。Diaz Baquero AA等[34]学者制定了基于计算机的认知训练计划并将其应用于临床后发现，MCI和轻度痴呆症患者的认知功能均得到提升。将涵盖了呼吸、减压和正念冥想等多方面作用的瑜伽应用于遗忘性MCI患者中的研究显示，患者的视觉空间功能得到了改善。上述研究提示临床治疗AD的方法繁多，临床可诊断AD的发病机制研发相关药物，以期获得缓解或逆转神经退行性病变的治疗方案。

3、小结

老年人群由于衰老等多种因素的影响，自身会发生认知功能减退，部分老年人逐渐发展为MCI、AD,患者发病会影响日常生活，为家庭及社会带来负担。由于MCI是正常衰老与AD之间的过渡态，故MCI是防治AD的适宜阶段，临床需在老年人MCI过程中的诊疗进行深入研究，以期最终延缓、甚至防止AD发生。另一方面，AD是世界性的医学问题，基于其病理、生理的特殊性，无法单纯依靠某一类药物获取长期的可靠效果，想要获取有效的疾病控制效果，需采取综合疗法，这也是目前AD治疗的发展趋势。此外，我国具备特色传统医学，临床可研发相关治疗方案，充分利用我国的中药草资源。

参考文献:

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