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TREM2在阿尔茨海默病中介导免疫调节的研究进展

2024-11-27 139 上传者：管理员

摘要：老年人阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)发病率极高，目前其最为熟知的病理改变为高度磷酸化的tau蛋白缠结及β淀粉样蛋白(amyloid β-protein, Aβ)沉积。研究发现，免疫炎症反应在AD发病过程中同样起着重要作用，而小胶质细胞是神经免疫应答过程中的主要参与者。在大脑中，髓系细胞触发受体2(triggering receptor expressed on myeloid cells 2, TREM2)主要表达于小胶质细胞中，其除调控小胶质细胞代谢、生存、吞噬和增殖功能，还可调节小胶质细胞由M1型向M2型转变。近年来关于TREM2调控免疫炎症反应改善AD病理的研究越来越多，该文就TREM2和小胶质细胞对中枢神经系统及AD病理变化的影响展开综述。

关键词：
AD
免疫炎症反应
小胶质细胞
阿尔茨海默病
髓系细胞触发受体2
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阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)病理改变多见磷酸化tau蛋白缠结和β淀粉样蛋白(amyloid β-protein, Aβ)沉积。全基因组关联分析发现，在免疫应答过程中起主导作用的几种基因型[如髓系细胞触发受体2(triggering receptor expressed on myeloid cells 2,TREM2)、载脂蛋白E (apolipoprotein E,APOE)]是AD的易感因素。在AD患者脑脊液及大脑皮层发现了高水平炎性细胞因子，进一步证明中枢神经系统炎症反应是AD发病的重要因素。 AD小鼠模型中固有免疫系统关键信号分子缺失会增加淀粉样蛋白沉积，致使小鼠认知能力下降[1-2]。作为大脑中常驻的固有免疫细胞，小胶质细胞对于AD是一把双刃剑：一方面，活化的小胶质细胞吞噬能力增加，有利于Aβ 清除；另一方面其过度活化所分泌的炎性细胞因子和神经毒性物质，不仅可导致神经元和突触损伤，还会促进斑块形成[3], 恶化AD病情。近几年被各家广泛研究的TREM2因子，能够调节小胶质细胞由促炎表型M1向抗炎表型M2转变，改善神经炎症，TREM2表达的调控受体在AD的发病机制中起着至关重要的作用。本文就TREM2调节神经炎症在AD中的作用展开综述，以阐释TREM2在小胶质细胞应答反应中的具体作用和分子机制。

1、TREM2调节小胶质细胞免疫应答

TREM2基因位于人类6号染色体，其编码的TREM2蛋白主要由胞内域、跨膜域、胞外域和信号肽组成，并表达于单核吞噬细胞中[4](如小胶质细胞、破骨细胞和肺泡巨噬细胞), 在大脑中， TREM2多存在于小胶质细胞膜表面，通过胞内域与信号蛋白结合、胞外域与配体结合以传递细胞内信号，改变小胶质细胞极化状态，以调节其吞噬作用和炎症反应[5-6]。作为中枢神经系统中的固有免疫细胞，除静息型外，活化后的小胶质细胞还可分为M1型和M2型。一般情况下小胶质细胞以静息状态存在于大脑内[7]。当脑内出现异常病理信号时，静息的小胶质细胞不再能满足大脑需求，其可迅速转变为活化状态，并在病变部位大量积聚和增殖，此时损伤部位的小胶质细胞吞噬和清除能力迅速提高。短期内适量活化的小胶质细胞可以快速清除病理产物，保护脑部组织，但在病理状态剧烈或长期存在的情况下，过度激活的小胶质细胞所释放的神经毒性物质和炎性细胞因子，反而会加重中枢神经元的损伤与病情恶化[3], 这可能和AD所致最终死亡密切相关。

TREM2可调节小胶质细胞由M1型向M2型转变，减少小胶质细胞过度激活后所释放的神经毒性物质和炎性细胞因子。 Jiang等[8]也证实， TREM2可通过诱导活化的小胶质细胞由M1型向M2 型转化，显著下调IL -1β、 IL-6及上调突触相关蛋白表达量而发挥神经保护作用(均P<0.05)。羟基红花黄色素A也可通过上调TREM2蛋白表达，促进BV2细胞极化状态转变，抑制Aβ1-42诱导的TLR4/NF-κB通路转导激活以调控下游炎性因子的表达[9]。 Wang等[10]研究发现， AD小鼠中TREM2改善炎症反应和认知损伤以及M1型小胶质细胞减少与PI3K/Akt/叉头框蛋白O3a(forkhead box protein O3, FOXO3a)信号通路有关。除此之外， TREM2可通过PI3K/Akt通路抑制糖原合酶激酶3β(glycogen synthase kinase 3β, GSK-3β)降解，从而使GSK-3β、 β连环蛋白(β-catenin)、轴蛋白(Axin)和腺瘤性结肠息肉病蛋白(adenomatous polyposis coli protein, APC)四者形成的破坏物复合体解离，增加β-catenin入核率以调节小胶质细胞极化状态[11-12]。综上所述， TREM2可从此3条通路调节小胶质细胞极化状态(图1)。

2、TREM2与其AD相关配体对认知功能的影响

TREM2唯有与其配体结合后才能发挥对应功能，目前熟知的TREM2配体有LPS、脂蛋白、磷脂、 Aβ 及凋亡神经元，其中与AD相关的配体主要包括Aβ[13]、 APOE4及受损神经元[14-15]。而Aβ不仅是AD的主要病理改变，也是神经元受损的关键因素；APOE4基因型则是AD患病的主要危险因素。

图1 TREM2调节小胶质细胞极化状态关联通路概览

2.1 TREM2与Aβ

在AD中， Aβ 被小胶质细胞表面的TREM2识别后，可介导小胶质细胞向Aβ 聚集，并在增强其吞噬能力的同时，诱导小胶质细胞由促炎表型M1向抗炎表型M2转变。为了确定激动TREM2是否能对五转家族性AD模型小鼠(APP K670N/M671L、 I716V、 V717I, PSEN1 M146L、 L286V; transgenic mice with five familial AD, 5xFAD)产生治疗作用， Price等[16]经小鼠颅内及全身给予TREM2激动剂AL002a, 结果显示，在淀粉样蛋白沉积的5xFAD小鼠模型中，慢速激活TREM2可逆转淀粉样蛋白相关基因表达特征，促进小胶质细胞向斑块募集，致使淀粉样蛋白沉积减少以及改善AD模型小鼠空间学习和物体识别记忆能力。

2.2 TREM2与APOE

APOE是一种多肽脂蛋白，其作为极低密度脂蛋白的主要成分，主要参与脂质调节与组织损伤修复，并且神经元与神经细胞中的胆固醇代谢有助于学习和记忆功能， TREM2可以通过与脂质化的APOE相结合调节稳定大脑中的脂质代谢状态。除此之外， APOE还可促进受损神经元修复及Aβ 清除。人类主要拥有3种不同的APOE等位基因，分别为E2、E3和E4, 其中E2、E3等位基因已被证实可改善AD患者的认知功能[17-18], 而APOE4与AD患病风险密切相关[19-20]。过表达APOE4的人，会出现Aβ 摄取和细胞吞噬作用受损[21-22]、 tau蛋白磷酸化水平升高及神经细胞生长受抑制等病理改变。具体机制可能和APOE4基因型所产生的APOE在结构上不但容易裂解而失去其正常功能，还会在裂解时产生毒害神经元的物质有关。在表达人类APOE4亚型的双转基因AD小鼠模型(APP/PS1, Mo/Huap695Swe+、 PS1-DE9+)中， TREM2缺乏会导致斑块相关小胶质细胞中APOEmRNA表达显著降低。 Bradshaw等[23]研究发现，在功能缺失的TREM2-/-小鼠中，斑块相关性小胶质细胞聚集减少，淀粉样斑块清除率降低及淀粉样斑块中的APOE也显著减少。上述证据证明，不仅APOE4基因型会导致APOE蛋白表达下降， TREM2缺乏也会导致APOE4基因型APOE表达减少，这可能是TREM2除了作用于小胶质细胞外的另一清除Aβ 途径。

3、TREM2介导AD模型小鼠神经炎症反应及认知功能改变

AD小鼠模型是研究AD的重要工具，然而近年来研究发现，其在不同年龄阶段TREM2表达均存在差异性。王子奇[24]通过透射电镜分别对10、 24、 36周APP/PS1小鼠展开Aβ 斑块超微结构检测，发现随着年龄的增长， Aβ 沉积面积呈增加现象，并且TREM2水平与Aβ呈正相关(r=0.82,P<0.01); 不仅如此，通过双色免疫荧光标记技术检测发现， TREM2与Aβ 荧光信号呈相互叠加的状态。与野生型小鼠相比，在斑块形成前幼龄期TREM2过表达APP/PS1小鼠神经炎症和脑淀粉样变水平降低，突触丢失减少，然而在老年APP/PS1小鼠中， TREM2过表达却失去了保护作用[15]。但Jay等[25]的研究发现， TREM2缺乏也会加重老年期APP/PS1小鼠的淀粉样变性及神经元病变，并且低表达的TREM2还会减少致密性Aβ斑块的数量，导致可溶性Aβ 增加，其与神经细胞接触面积增加而致神经毒性增强。虽然不清楚过表达TREM2对老年APP/PS1小鼠失去保护作用的原因，但现有研究证明， TREM2对神经系统是有保护作用的。这一结论在5xFAD模型小鼠中也可得到证实。研究发现， 4月龄的5xFAD模型鼠TREM2敲除后虽并未出现Aβ 斑块的明显改变，但6～7月龄的TREM2敲除5xFAD小鼠行为学检测出认知障碍及海马DG区老年斑负荷增加， 8月龄5xFAD模型鼠TREM2的表达下降也显著增加小鼠海马区Aβ沉积面积(P<0.01)[26]。在5xFAD模型小鼠中，TREM2敲除可能阻断了PI3K/Akt信号通路，导致FOXO3a活性上升，进而增加炎性因子表达。体外研究也证实，过表达TREM2导致PI3K/Akt信号通路激活，增加FOXO3a磷酸化形式，减少炎性因子释放[27]。

4、结语

AD目前并无特效药，且患者发病后期多终止于炎症反应，作为小胶质细胞极化状态调控的关键因子， TREM2是当前研究的热点。基于AD小鼠的研究发现，老年AD小鼠TREM2过度激活虽不能改善AD症状，但TREM2缺乏却会加重疾病，证明TREM2是保护神经系统的关键因子；至于10～36周APP/PS1小鼠TREM2随Aβ持续增长，可能是小胶质细胞为了应对Aβ沉积而产生的保护性机制。上文中的老年AD小鼠TREM2过度激活未起到保护认知功能的原因，可能和TREM2信号的过度激活导致了免疫耐受有关。推测在AD发生破坏性炎症激活的早期阶段， TREM2通过调节小胶质细胞极化状态起到神经保护作用；然而，随着淀粉样病变的进展，体内逐渐发生免疫耐受，导致TREM2作用效果降低，这一假设并不与TREM2缺乏在AD发展中的有害作用相矛盾。从目前研究成果看， TREM2可改善AD炎症反应，但在AD晚期，过度激活TREM2失活是否由免疫耐受所导致，及如何能解决，仍然需要后续实验验证。

参考文献:

[24]王子奇.阿尔茨海默病TREM2脑组织表达及其与Aβ病变相关性研究[D].北京:北京交通大学,2021.

[26]王亚苹.阿尔茨海默病相关受体TREM2调节脑神经炎症反应的信号转导途径研究[D].广州:南方医科大学,2020.

基金资助:中原科技创新领军人才计划项目(204200510022); 河南省重点研发与推广专项(科技攻关)项目(212102311084,232102310505); 河南省自然科学基金项目(222300420483); 河南省高校科技创新团队支持计划(21IRTSTHN026);

文章来源:曹钧钲,宋军营,王瑞芳.TREM2在阿尔茨海默病中介导免疫调节的研究进展[J].现代免疫学,2024,44(06):526-529.