阿尔茨海默病（Alzheimer's disease,AD）是一种不可逆转的进行性神经退行性疾病，会影响患者的语言、记忆和思维能力以及日常活动[1]。其主要病理特征包括淀粉样蛋白β(Aβ）斑块沉积和过度磷酸化的tau蛋白形成的神经原纤维缠结[2]。可溶性和不溶性聚集性Aβ的积累可能启动或加强AD的病理过程[3]。到目前为止，只有少数获批的治疗AD的药物在临床上应用，但这些药物的效果仅限于AD部分症状缓解，无法改变疾病进展[2]。

2023年1月6日，仑卡奈单抗（lecanemab，商品名LEQEMBI）在美国获得首次批准用于治疗AD，于2022年12月22日在我国申报上市。仑卡奈单抗是一种人源化单克隆免疫球蛋白G1(Ig G1）抗体，与可溶性淀粉样蛋白β(Aβ）原纤维高亲和力结合，可减少脑中Aβ斑块并预防其形成，从而延缓AD的进展[3]。在开始使用仑卡奈单抗之前，应确认Aβ病理的存在，在轻度认知障碍或轻度痴呆症阶段的患者中开始治疗[1]。本文即对仑卡奈单抗的作用机制、药理研究、临床研究、安全性及局限性等进行综述。

1、仑卡奈单抗的基本介绍

1.1 作用机制

仑卡奈单抗是一种重组人源化免疫球蛋γ1(Ig G1）单克隆抗体，优先靶向可溶性聚集的Aβ，对不溶性原纤维也具有活性[4]。Aβ病理学与炎症密切相关，反应性星形胶质细胞紧密位于斑块周围，星形胶质细胞可有效吞噬死亡细胞、受损突触和蛋白质聚集体，在维持大脑稳态方面发挥着重要作用[5]。AD早期，星形胶质细胞吞噬了大量的Aβ42原纤维，这些原纤维在细胞中积累，导致严重的星形细胞内体或溶酶体缺陷，分泌具有神经毒性的细胞外小泡，从而损害神经元[5]。而仑卡奈单抗作为一种Aβ原纤维选择性抗体，静脉注射进入人体后，通过血脑屏障进入脑组织，与Aβ42原纤维形成复合物，可显著增加星形胶质细胞对病理性Aβ的清除率，使Aβ沉积减少，将神经元从Aβ导致的细胞死亡中拯救出来[5]。除此之外，仑卡奈单抗也会作用于外周血中的Aβ并将其清除，抗Aβ单克隆抗体静脉给药后，可与外周可溶性Aβ肽结合，并将它们结合到免疫复合物中（从循环中去除），从而降低血浆Aβ水平，形成浓度梯度，促使脑内的Aβ流出[2,6]。两种机制共同发挥效应，使早期AD患者脑内Aβ清除增加，沉积减少，延缓疾病进展。

1.2 药代动力学

仑卡奈单抗的药代动力学符合一级消除动力学[1]。在0.3～15 mg/kg剂量范围内（单次给药），仑卡奈单抗的峰值浓度（Cmax）、血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）与剂量呈正比[1]。每2周给药10 mg/kg时，6周后达到稳定状态，全身积累为1.4倍；稳态时中心分布体积的平均值为3.22 L，清除率为0.434 L/d，终末半衰期为5～7 d[1]。仑卡奈单抗与内源性Ig G一样，可被蛋白水解酶降解，预计不会通过肝酶代谢或肾脏消除，目前没有临床研究来评估仑卡奈单抗在肾肝功能损伤患者中的药代动力学[1]。

1.3 用法用量

仑卡奈单抗为静脉注射制剂（100 mg/m L），有500 mg/5 m L和200 mg/2 m L（单剂量瓶）两种规格。推荐给药剂量为10 mg/kg（每2周一次），并且在使用前必须250 m L 0.9%氯化钠注射液中稀释，然后在约1 h内静脉输注。需注意，在开始治疗前，须确定患者存在Aβ病理，并获取该患者一年内的脑部MRI，进行淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）评估，并且需要在第5次、第7次和第14次输注前为患者进行MRI检查，若观察到ARIA，建议基于类型、严重程度和症状实施相应治疗措施。

1.4 药物相互作用

淀粉样蛋白相关成像异常-水肿（ARIA-E）是抗Aβ单克隆抗体的剂量依赖性标志性副作用，与脑沟积液或脑水肿有关[7]。除此之外，淀粉样蛋白相关成像异常风险的增加可能也与抗凝药物有关[7]。在临床试验Clarity AD及其开放标签扩展（OLE）中，每2周接受10 mg/kg仑卡奈单抗组中有2例（0.1%）死亡，安慰剂组中有1例（0.1%）死于并发大出血[1]。其中一名因左大脑中动脉闭塞（OLE期间）接受组织型纤溶酶原激活剂治疗，另一名因心肌梗死（OLE期间）接受阿哌沙班（停药）和肝素治疗[1]（三例脑出血死亡报告中两例接受了抗凝药物治疗）。因此，有凝血障碍、中风或癫痫病史的患者或接受组织型纤溶酶原激活剂（t PA）等急性血栓溶解药物治疗的患者，不建议其同时应用仑卡奈单抗[7]。这些药物可能会增加微出血或水肿型ARIA转化为出血型ARIA的风险，但是同时允许适度剂量的阿司匹林和氯吡格雷应用[7]。治疗有症状AD的药物，包括多奈哌齐、加兰他敏或美金刚等，不属于抗Aβ单克隆抗体的禁忌症，不需要调整剂量[7]。

2、仑卡奈单抗的临床研究

2.1 Ⅰ期临床试验

NCT01230853是一项在轻至中度AD（年龄≥50）患者中进行的多中心双盲随机安慰剂对照研究[8]。目的是为了评估单次或多次增加剂量后仑卡奈单抗在阿尔兹海默症患者中的安全性和耐受性，并评估仑卡奈单抗在血清和脑脊液（CSF）中的药代动力学以及对CSF和血浆生物标志物的影响[8]。该试验由两部分组成，在单次递增剂量（SAD）组中，分别评估了仑卡奈单抗在0.1、0.3、1、3、10和15 mg/kg的剂量，持续4个月；在多次递增剂量（MAD）组中，评估了每4周给药一次的0.3、1和3 mg/kg的剂量以及每2周给药一次的10 mg/kg，均持续4个月[8]。每个组由8名受试者组成，其中2名随机接受安慰剂[8]。结果显示，SAD组48名受试者，平均简易智力状态检查量表（MMSE）得分23.8；在MAD组32名受试者中，平均MMSE评分为23.3[8]。总之，仑卡奈单抗治疗组的人口统计学和其他基线特征与安慰剂组相似，MRI上ARIA-E/H的发生率与安慰剂组相当[8]。仑卡奈单抗暴露与剂量约成正比，消除半衰期约为7 d[8]。此外，仅观察到血浆Aβ的轻度增加，但对CSF生物标志物未产生影响，并且在整个治疗期间，接受不同剂量仑卡奈单抗的受试者生命体征平均值总体稳定，与安慰剂相当[8]。由此得出仑卡奈单抗在所有剂量下都具有良好耐受性的结论。

2.2 Ⅱ期临床试验

Study 201(NCT01767311）是一项为期18个月的Ⅱ期概念验证、多国、多中心、双盲、安慰剂对照、平行组研究（核心），采用贝叶斯反应自适应随机化设计并进行了OLE[9]。包括Study 201核心期、停药间隔期以及OLE期三个阶段。共有856名受试者被随机纳入研究，247名接受安慰剂，609名接受仑卡奈单抗治疗[9]。受试者应患有早期AD，总体临床痴呆评分（CDR）为0.5或1，同时使用或不使用经批准的其它治疗AD的药物。

2.2.1 核心期

在856名受试者中，552名受试者完成了Study 201核心研究[9]。受试者（安慰剂组177名，仑卡奈单抗组375名）被随机分为安慰剂组或5个仑卡奈单抗组之一，包括每2周2.5 mg/kg，每月5 mg/kg，每2周5 mg/kg，每月10 mg/kg，每2周10 mg/kg[9]。核心研究主要目标是基于贝叶斯剂量反应模型，确定治疗12个月时阿尔茨海默病综合评分（ADCOMS）的ED90剂量（实现≥90%最大治疗效果的最简单剂量）[4]。主要疗效终点是12个月时ADCOMS较基线的变化，关键次要终点是18个月时的ADCOMS、临床痴呆评分-盒和量表（CDR-SB）和阿尔茨海默病评估量表-认知亚量表（ADAS-Cog14)[9]。结果显示，每2周使用10 mg/kg的仑卡奈单抗治疗与ADCOMS从基线下降相关（27%,97.7%优于安慰剂），CDR-SB(33%,96.4%优于安慰剂）和ADAS-Cog14(56%,98.8%优于安慰剂）[1]。最终将每2周10 mg/kg确定为90%的有效剂量（ED90)[4]。一项敏感性分析研究显示，在所有统计模型中，ADCOMS分析显示，在18个月时，ADCOMS的下降速度比安慰剂慢29.7%[10]。在血浆生物标志物分析中，在12和18个月时，每2周10 mg/kg的仑卡奈单抗组血浆p-tau181水平降低，Aβ42/40比值增加（与安慰剂相比）[9]。在12和18个月的核心研究中，每2周10 mg/kg的仑卡奈单抗组显示出血浆生物标志物的相应变化、认知能力下降的减缓以及脑淀粉样蛋白测量PET的剂量依赖性降低[9]。

2.2.2 停药间隔期

在对核心数据进行分析以后，开始了OLE，这导致在核心期结束之后和OLE开始之前存在一段无研究药物治疗的间隔[9]。在间隔期，核心期接受仑卡奈单抗和安慰剂的受试者临床进展相似，在间隔期停止给药后平均24个月仍保持临床治疗差异[9]。通过正电子发射断层扫描（PET），脑淀粉样蛋白在间隔期略有再积累，可溶性Aβ42/40减少47%（再积累），血浆ptau181增加24%（再积累），这表明，停止治疗会逆转积极作用[9]。

2.2.3 OLE（开放标签扩展）

在核心期和间隔期结束9～59个月（平均24个月）后，开始了OLE，以深入评估仑卡奈单抗长期安全性和耐受性[9]。在核心期中随机分配的856名受试者中，180名进入OLE期，每2周接受10 mg/kg仑卡奈单抗（无需滴定启动，持续24个月）治疗，其中97名、38名和45名和分别接受核心期中不同剂量、每2周10 mg/kg仑卡奈单抗和安慰剂[9]。结果表明，通过淀粉样蛋白PET SUVr和Centiloid量表测量，治疗3个月后，相对于OLE期基线，脑淀粉样蛋白在统计学上显著减少，在核心期中接受安慰剂和每2周10 mg/kg仑卡奈单抗的受试者，脑淀粉样蛋白在治疗24个月后继续减少[9]。每2周10 mg/kg的仑卡奈单抗组可产生淀粉样蛋白剂量依赖性降低，血浆p-tau181降低，Aβ42/40比值改善[9]。并且根据OLE的数据，仑卡奈单抗对临床进展的益处（ADCOMS、ADAS-Cog14、CDR-Sum-of-Boxes）似乎会持续更长时间[1]。

总之，Study 201(NCT01767311）结果表明，仑卡奈单抗治疗不仅会导致脑淀粉样蛋白减少，几个临床和生物标志物终点临床衰退的也会一致减少[9]。在核心阶段每2周接受10 mg/kg仑卡奈单抗的受试者表现出比安慰剂更慢的进展；安慰剂组在核心阶段，大脑淀粉样蛋白水平与基线相比的变化略有增加，而每2周10 mg/kg仑卡奈单抗组显著降低，与整体核心研究结果一致[9]。每2周10 mg/kg仑卡奈单抗在关键生物标志物和临床终点的测试中均呈现出最大的效果，不仅减少了大脑PET淀粉样蛋白，而且血浆生物标志物也发生了相应变化，同时ADCOMS、CDR-SB和ADAS-Cog14测量的临床下降速度减慢[9]。除此之外，Study 201也得出了几个重要结论[9]，快速彻底的淀粉样蛋白减少与疾病的临床衰退减缓有关；仑卡奈单抗治疗可以在无需滴定的情况下开始，安全性可接受；淀粉样蛋白减少在仑卡奈单抗治疗后3个月内实现，临床疗效在6个月内达到，12～18个月时，80%以上的受试者淀粉样蛋白呈阴性；仑卡奈单抗治疗与生物标志物和临床变化之间的一致关系相关，或许可以使用血浆生物标志物来监测仑卡奈单抗治疗效果；疾病的临床进展和病理生物标志物的逐渐再积累证明了持续给药的必要性。

2.3 Ⅲ期临床试验（Clarity AD)

Clarity AD(NCT03887455）是一项为期18个月的多中心、双盲、Ⅲ期临床试验，涉及50～90岁的早期AD患者[3]。目的是为了进一步评估仑卡奈单抗用于早期AD治疗的安全性和有效性。主要疗效终点是18个月时临床痴呆评分（CDR）-盒子总数（CDR-SB）的评分与基线相比的变化（CDR-SB评分是一种经过验证的结果测量方法）[3]。共有1 795名参与者入选，以1:1的比例随机分配接受每2周10 mg/kg仑卡奈单抗（898人）或安慰剂（897人）。其中仑卡奈单抗组729人和安慰剂组757人完成了试验，获得了主要终点数据[3]。研究结果显示在18个月时，每2周10 mg/kg仑卡奈单抗的CDR-SB评分与基线相比平均变化显著低于安慰剂，该益处在6个月时被发现，并在此后的每个时间点至第18个月持续存在[1]。与安慰剂相比，仑卡奈单抗在18个月时CDR-SB评分与基线相比的变化较小，有利于仑卡奈单抗，次要终点的结果与主要终点的结果方向相同[3]。与安慰剂相比，仑卡奈单抗的认知功能下降减少了25%[3]。

Clarity AD亚组研究（三个纵向亚研究包括698名受试者的PET淀粉样蛋白负荷亚研究、257名受试者的PET tau病理特征亚研究和281名受试者的阿尔茨海默病CSF生物标志物亚研究[3]）结果显示，在PET淀粉样蛋白负荷的亚研究中，与安慰剂相比，18个月的仑卡奈单抗治疗与淀粉样蛋白斑块负荷的减少有统计学意义相关，这种减少导致淀粉样蛋白水平低于阳性阈值并且从第3个月开始就能观察到淀粉样斑块负荷的改善[3]；在CSF亚研究和血浆分析中，仑卡奈单抗比安慰剂更大程度地降低了除Nf L（与其它标志物相比，敏感性低，变化进程慢）之外的淀粉样蛋白、神经退行性变、神经炎症标志物以及tau[3]；在涉及载脂蛋白E(Apo E)ε4纯合子的亚组分析中，ADCS-MCIADL、ADAS-cog14评分在数值上支持仑卡奈单抗，但CDR-SB和ADCOMS不支持[3]。

总之，仑卡奈单抗降低了早期阿尔茨海默病中淀粉样蛋白标志物，并在18个月时导致认知功能指标的下降程度略低于安慰剂，但与不良事件有关，需要进一步试验来确定仑卡奈单抗的疗效和安全性（Clarity AD的开放标签扩展研究正在进行中）以提供超过18个月的安全性和有效性数据[3]。

2.4 Ⅲ期临床试验（AHEAD 3-45)

AHEAD 3-45是一项为期216周的多中心、双盲、安慰剂对照、平行治疗组、Ⅲ期临床研究，在55～80岁的认知未受损个体中进行[11]。目的是为了测试在阿尔兹海默病的无症状阶段，仑卡奈单抗是否可以减缓患者认知能力下降或生物标志物变化[11]。该试验分为A45和A3两组，A45试验的参与者为临床前AD和淀粉样蛋白升高患者；A3试验的参与者是临床前AD早期的Aβi低于淀粉样蛋白升高阈值的患者。两项试验随机根据APOE ε4状态（即APOE ε4-携带者或非携带者）和地理区域进行分层[11]。

2.4.1 A45试验

约1 000名患有临床前阿尔兹海默病（淀粉样蛋白升高大于约40 Centiloids）的参与者将根据固定的1:1比例随机接受安慰剂（每2周一次，持续94周，然后每4周一次，持续120周）或者仑卡奈单抗，每2周5 mg/kg，持续6周（滴定），然后每2周10 mg/kg，持续86周（诱导），最后每4周10 mg/kg，持续120周（维持）[11]。A45试验的主要结果指标是认知结果指标PACC5，包括对情景记忆、定时执行功能、语义记忆的评估和一项全局指标[11]。关键的次要生物标志物结果将用于评估对阿尔兹海默病病理生理学的影响，包括淀粉样蛋白PET和tau PET[11]。该试验进行中，结果仍待进一步探究。

2.4.2 A3试验

约400名患有Aβi（约20～40Centiloids）的早期临床前阿尔兹海默病的参与者将根据固定的1:1比例随机接受安慰剂或仑卡奈单抗，每4周5 mg/kg，持续4周（滴定），然后每4周10 mg/kg，持续208周[11]。A3试验的主要结果指标是淀粉样蛋白PET；关键的次要结果指标是tau PET，并且将用于评估对阿尔兹海默病病理生理学的影响：淀粉样蛋白PET和tau PET[11]。该试验进行中，结果仍待进一步探究。

3、仑卡奈单抗的药效学

在NCT01230853中，MAD队列中仑卡奈单抗与血浆Aβ的小剂量依赖性增加相关，血浆Aβ水平随着仑卡奈单抗血清浓度的下降而下降[8]。

在NCT01767311中，与安慰剂相比，每2周10 mg/kg仑卡奈单抗在第12个月和第18个月显著降低了脑淀粉样蛋白-β斑块水平（P<0.001），降低的幅度与剂量时间相关[1]。与安慰剂相比，仑卡奈单抗的血浆p-tau181水平降低，淀粉样蛋白-β42/40增加，且单抗暴露量越高，反应越大[1]。OLE中，与安慰剂相比，CSF淀粉样蛋白-β42显著增加，p-tau显著降低（每2周或每4周接受10 mg/kg仑卡奈单抗组中）[1]。根据对患有早期AD患者的人群药效-药代动力学分析，相对于每4周10mg/kg，每2周10 mg/kg的仑卡奈单抗与脑淀粉样蛋白和p-tau水平更大更快的降低和淀粉样蛋白-β42/40的增加相关[1]。

在NCT03887455中，18个月后，68%的受试者完全清除了淀粉样蛋白β，血浆中与脑淀粉样蛋白-β相关的磷酸化tau蛋白标记物也表现出类似的减少[12]。在淀粉样蛋白负荷亚研究中，18个月的仑卡奈单抗治疗与淀粉样蛋白斑块负荷的减少的相关性有统计学意义[3]。在CSF亚研究和血浆分析中，除了脑脊液神经丝轻链外，在涉及脑脊液和血浆生物标志物的所有终点上，仑卡奈单抗均优于安慰剂[1]。

4、仑卡奈单抗的安全性

4.1 不良反应

在NCT01230853中，所有的突发不良事件（TEAE）都是轻中度[8]。仑卡奈单抗组无症状ARIA-H发生率为5%，安慰剂为10%[8]。全过程未出现症状性ARIA Es、ARIA Es或浅表含铁血黄素沉着症，未出现导致停药或死亡的TEAE[8]。

在NCT01767311中，仑卡奈单抗总体耐受性良好，最常见的不良事件是输注相关反应（IRRS），每2周1次10 mg/kg剂量组和安慰剂组的发生率分别为19.9%和3.3%，其中绝大多数为轻度至中度，且对预防性用药有反应[1]。在最高剂量下发生淀粉样蛋白相关成像异常-水肿（ARIA-E）的总体人群的发病率<10%，有症状的病例<3%,APOE ε4阳性参与者的发病率更高为14.3%[1]。发生淀粉样蛋白相关成像异常-出血（ARIA-H），安慰剂组5.3%，仑卡奈单抗组10.7%[1]。ARIA-H和ARIA-E在核心和OLE中发生的频率相似，ARIA发生率适中[13]。安慰剂组的停药率为23.7%，仑卡奈单抗组的停用药率为36.0%[1]。

在NCT03887455中，仑卡奈单抗组最常见的是输注相关反应（仑卡奈单抗26.4%，安慰剂7.4%），主要为轻至中度[1]。仑卡奈单抗组ARIA-E事件大多为轻至中度（大多无症状），在Apo E ε4纯合子中，ARIA-E的总体发生率和症状性发生率均最高[1]。仑卡奈单抗组孤立症状ARIA-H的发生率为0.7%，安慰剂组为0.2%；仑卡奈单抗组6.9%的参与者和安慰剂组2.9%的参与者发生了导致试验药物停用的不良事件；仑卡奈单抗组0.7%的参与者和安慰剂组0.8%的参与者死亡，但研究人员认为没有任何死亡与仑卡奈单抗或ARIA有关[1]。

总之，在仑卡奈单抗临床试验中，经常发生的不良反应包括输注相关反应（IRRS）和淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA），并且相对于安慰剂来说，仑卡奈单抗组会导致ARIA的发生；在使用仑卡奈单抗时，Apo E ε4携带者的ARIA发生率高于非携带者，Apo E ε4纯合子的发生率高于Apo E ε4杂合子[3]。虽然ARIA通常是无症状的，很少会发生严重的危及生命的事件，但是也应该警惕不良反应的发生。

4.2 免疫原性

在NCT01767311的18个月治疗期间，每2周10 mg/kg仑卡奈单抗组中，有40.9%受试者出现了抗仑卡奈单抗抗体，并且在这些患者中，25.4%检测到中和性抗仑卡奈单抗抗体。然而，用于测量抗仑卡奈单抗抗体和中和抗体的测定受到血清仑卡奈单抗浓度的干扰，可能低估抗体形成发生率。故没有足够的数据来描述抗仑卡奈单抗抗体对仑卡奈单抗安全性、有效性、药代动力学等产生影响[1]。

5、仑卡奈单抗与其它治疗AD上市药物比较

目前可用的FDA推荐的治疗AD药物主要包括两类：乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐、加兰他敏和卡巴拉丁，通过降低乙酰胆碱酯酶活性，提高乙酰胆碱水平并增强大脑功能，用于轻度至中度AD;N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）拮抗剂美金刚用于中度至重度AD[14,15]。但是这些药物只是暂时改善症状，并不能防止神经元死亡、大脑萎缩和认知能力下降，不会对疾病过程产生影响[14]。

Aducanumab（阿杜卡奴单抗）是自2003年以来FDA批准的首个治疗AD的新药，也是首个针对该病潜在病理生理学的疗法[16]。它是一种高亲和力、重组、全人Ig G1单克隆抗体，靶向可溶性Aβ聚集体和不溶性原纤维[14]。批准阿杜卡奴单抗用于治疗早期AD，主要基于3项临床试验，Ⅲ期临床试验EMERGE(NCT02484547）和ENGAGE(NCT02477800）、Ⅰ期临床试验（NCT 01677572)[16]。研究结果显示，阿杜卡奴单抗可使轻度AD患者认知功能得到改善，脑内淀粉样蛋白沉积得到清除。10 mg/kg剂量组最常见的药物不良反应是ARIA，在3 078例受试者中，ARIA总发生率为24%，安慰剂组发生率为5%[17]。阿杜卡奴单抗不仅靶向导致神经毒性的可溶性Aβ，也靶向不溶性Aβ，选择性较宽泛，Ⅲ期临床试验中EMERGE显示出较明显的疗效，EN-GAGE中未观察到相似效果，药物疗效尚不稳定，因此阿杜卡奴单抗也在其疗效和安全性方面引发了巨大的争议[17]。

仑卡奈单抗是继阿杜卡奴单抗之后，第二个批准用于治疗早期AD的抗淀粉样蛋白药物，据称是唯一一种显示出统计学益处的药物，是小鼠单克隆抗体m Ab158的人源化Ig G1版本[14,18]。批准仑卡奈单抗用于治疗早期AD，目前主要基于3项临床试验，Ⅰ期（NCT01230853）、Ⅱ期（NCT01767311）、Ⅲ期（NCT03887455）。试验结果表明，仑卡奈单抗治疗早期AD有良好的疗效、安全性和耐受性，可以降低早期AD患者认知能力下降的速度。另外Ⅲ期临床试验AHEAD 3-45正在进行中以进一步评估仑卡奈单抗疗效。仑卡奈单抗最常见不良反应为输注相关反应，多数可通过采取预防措施来减少发生。ARIA的发生率在预期范围内，绝大多数为轻到中度，症状性ARIA发生率较低（Tab.1）。

6、局限性

对于Study 201，在856名随机受试者中，180名自愿参加OLE，受试者没有按治疗方法和主要疾病特征随机纳入OLE，并且OLE是延迟开始的，间隔期从9个月到59个月不等[9]，获得的关于连续给药信息有限。对于Clarity AD，它只包括18个月的数据（开放标签扩展研究正在进行中），并且该试验是在新冠病毒肺炎大流行期间进行的，遇到了错过剂量、延迟评估和并发疾病等障碍[3]，故试验结果有一定局限性。并且在一项对Clarity AD试验结果评价分析研究中指出，Clarity AD队列中存在潜在的偏倚，包括纳入偏倚、解盲和退出等问题以及明显存在大量的不良反应和亚组异质性，这可能会影响数据的准确性[19]。因此，将临床试验数据转化为现实世界的治疗效果是非常不确定的[19]。

对于仑卡奈单抗本身来说，需要静脉注射使用，其方便性及普及性会受到一定局限。由于患者疾病严重程度、临床合并症、自付的昂贵费用和每2周一次的输注计划，可能会让一些对该药感兴趣的人无法使用[12]。仑卡奈单抗会导致某些不良反应，尤其是淀粉样蛋白相关的影像学异常，这给患者和医疗专业人员留下了很大的不确定性[18]。在一项对仑卡奈单抗临床试验的系统评价和荟萃分析中指出，仑卡奈单抗在早期AD患者的认知、功能和行为方面具有显著的统计学阳性疗效，然而，现有的随机对照试验仅在轻度或早期AD患者中进行，还需要针对全球人群开展更大的样本量和更长时间的研究，以评估仑卡奈单抗是否可以作为晚期AD患者潜在的疾病修饰治疗[19]。一项Meta回归结果表明，FDA批准的抗β单抗可能在认知健康和早期阿尔兹海默病的年轻患者中更有效，但仅使用这些药物似乎不太可能在临床上显著改变疾病进展[7]。多病因性痴呆在老年人中是普遍现象，对于患有淀粉样蛋白β升高的轻度认知障碍或轻度痴呆患者，仑卡奈单抗治疗产生适度群体效应，然而令人担忧的是，可能会有其他相关的病理因素也在起疾病中起作用，这表明，治疗老年认知障碍或许将需要更复杂的方法，AD的治疗挑战并没有消失[12]。

7、小结

AD是一种进行性神经系统疾病，严重影响患者及其亲人，随着全球人口老龄化的加剧，AD已成为社会和医疗系统的一个关键问题。仑卡奈单抗可以选择性结合、中和并消除可溶性毒性淀粉样蛋白β聚集体，减少Aβ斑块的沉积，从而缓解患者认知能力下降，提高患者生活质量。目前针对仑卡奈单抗的Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床试验表明，仑卡奈单抗在治疗早期AD时，具有良好的疗效和安全性，可以有效降低早期AD患者认知能力下降的速度，一项研究结果表明，lecanemab可以减缓早期AD患者疾病进展，延长疾病早期阶段的时间，使患者和社会受益[20]。但是基于仑卡奈单抗的不良反应事件以及相关试验局限性，仍然需要临床试验进一步全面评估仑卡奈单抗的疗效和安全性，更好的应用于临床。除了本文已经发表的临床试验外，针对测试在AD的无症状阶段，仑卡奈单抗是否可以减缓患者认知能力下降或生物标志物变化的Ⅲ期临床试验AHEAD 3-45正在进行中；针对遗传性阿尔兹海默病患者为期4年的Ⅱ/Ⅲ期DIAN-TU-001(NCT05269394）临床试验也在进行中，期待仑卡奈单抗能够有更多更全面的证据证明其安全性和疗效，更好地应用于临床，服务患者。

参考文献:

[6]田欣,梅丹.治疗早期阿尔茨海默病的新药仑卡奈单抗(lecanemab)[J].中国合理用药探索, 2023, 4:11-15.

[15]程鹏,李泰明.乙酰胆碱酯酶抑制剂在阿尔兹海默症治疗中的研究进展[J].科学技术创新, 2018, 9:50-51.

[16]高迪,张海英.阿尔茨海默病治疗药物—aducanumab[J].临床药物治疗杂志, 2022, 12:51-55.

[17]徐雅楠,赵志刚.治疗阿尔茨海默病的新药Aducanumab[J].中国临床药理学杂志, 2022, 38(4):352-355.

基金资助:河北省自然科学基金青年基金项目(H2020307020);

文章来源:靳盼盼,刘洋,邱博等.仑卡奈单抗在早期阿尔兹海默病治疗中的研究进展[J].中国临床药理学与治疗学,2024,29(02):207-214.