阿尔茨海默病（Alzheimer's disease,AD）是一种不可逆且目前无法治愈的神经退行性疾病，其发展经历了从主观认知下降（subjective cognitive decline,SCD）到轻度认知损害（mild cognitive impairment,MCI）再到痴呆的连续过程[1]。目前的抗痴呆药物主要用来改善患者的症状，但却不能延缓或逆转病情进展，因此在AD早期阶段进行合理有效的防治十分重要[2,3]。AD属于中医学“痴呆”范畴，中医药早期防治痴呆具有一定的优势，其可以改善患者的认知功能、延缓病程、提高患者的生活质量[4,5]，而防治的关键在于正确辨证。现代医家早期多从虚论治，重在补肾填精益髓[6]，但研究表明，随着疾病的进展，痰、瘀是认知障碍加重的重要病理因素，其证候也出现相应的变化[7,8]。

功能近红外光谱（functional near-infrared spectroscopy,f NIRS）是一种基于光学原理的新兴无创神经活动成像技术，其工作原理是通过大脑神经与血管间的动态交流机制，监测大脑皮层的血流动力学变化和氧化情况[9,10]。既往研究表明，通过f NIRS检测到的低频、自发血氧信号可以反映大脑静息态神经功能网络的变化以及各个脑区间的同步性、同质性，与认知功能密切相关[11,12]，故结合f NIRS可以直观地体现出AD等认知障碍疾病进展过程中脑血流变化情况。本研究以AD发展过程中的虚、痰、瘀变化特点为核心，探讨AD的证候虚实演变规律和f NIRS脑血流动力学特征，从而为中医药精准化防治AD提供理论依据和客观化指标。本研究经上海中医药大学附属龙华医院伦理委员会批准（批准号：2021LCSY118）。

1、临床资料

1.1 研究对象

研究病例来源于2021年11月至2023年6月在上海中医药大学附属龙华医院神经内科就诊的主诉记忆减退患者。

1.2 诊断标准

SCD诊断标准参照2014年Jessen等提出的SCD叠加综合征诊断框架[13]:1）主观记忆下降，并且接受神经心理学测试时自我报告了认知方面的担忧或者有知情者证实；2）神经心理量表测评正常。

MCI诊断标准参照《2018年中国痴呆与认知障碍诊治指南（五）：轻度认知障碍的诊断与治疗》[14]中诊断标准：1）主诉记忆减退，并经他人证实记忆困难，有客观的认知功能损害；2）简易精神状态检查（MMSE)[15]评分24～30分；3）临床痴呆分级量表（CDR)[15]评分为0.5分；4）日常生活能力量表（ADL）评分[16]<16分，海金斯基缺血量表（HIS）得分[17]≤4分；5）汉密尔顿抑郁评定量表（HAMD）评分[15]≤12分。

AD诊断标准参照2011年美国国家衰老研究所和阿尔茨海默病学会制定的AD痴呆核心临床诊断标准[18]:1）隐匿起病，症状逐渐发生（几个月或几年）；2）有明确的认知恶化病史，认知功能有两项及以上损害；3) MMSE评分（大学文化≤26分，中学以下≤23分，文盲≤22分）[16],CDR评分≥1分[19];4）记忆以外的其他认知功能持续恶化；5）无意识障碍；6) ADL≥16分[16];7）无明显的脑血管疾病，HIS<7分[17]。

1.3 纳入标准

1）分别符合上述SCD或MCI或AD诊断标准；2）年龄40～85岁，性别不限；3）具有足够的视觉和听觉分辨力以接受神经心理学测试；4）签署知情同意书。

1.4 排除标准

1）有明确的卒中史；2）合并严重抑郁（HAMD[15]>24分）；3）合并其他与认知受损相关的神经系统疾病，如脑肿瘤、帕金森病、脑炎和癫痫；4）有精神病史或者先天性智力发育迟缓；5）不能配合研究程序。

2、方法

2.1 分组方法

根据诊断结果分配至SCD组、MCI组和AD组。

2.2 资料采集

采集患者的一般资料，包括性别、年龄、教育年限及神经心理学评价结果。神经心理学评价由受过神经心理学测评培训的医师使用MMSE[20]和蒙特利尔认知评估量表（Mo CA)[21]评估患者的整体认知功能，CDR量表[22]评定患者的认知障碍程度，ADL量表[23]评估患者的生活自理能力。

2.3 中医证候调查

由两名受过课题培训的中医师参照轻度认知损害中医辨证量表[15]对受试者做出证候诊断。若意见不一致，则与课题组指定的1名主任医师进行商议确定。该量表共有7个证候：肾精亏虚证、痰浊阻窍证、瘀血阻络证、肝阳上亢证、气血亏虚证、热毒内盛证、腑滞浊留证。由医师对证候所包含的项目分别打分，各项目所得积分值相加即为该证候的积分（最高分为30分），总分≥7分则该证候诊断成立。同一受试者的证候可由多个证型构成，以最高分为主证，其余均为兼证。统计各组受试者的中医证候分布情况，计算各中医证候积分，并进一步分析中医证候对患者的影响以及各组受试者的两证、三证等复合证候组合模式。

2.4 f NIRS数据采集与分析

采用韩国OBELAB公司生产的便携式近红外脑成像（NIRSIT）设备记录各组受试者静息状态下大脑前额叶的血流动力学改变，包括氧合血红蛋白（Hb O2）和脱氧血红蛋白（Hb R）的浓度变化信息。该设备具有24个激光源和32个光源探测器，采样率为8.138 Hz，使用波长为780 nm与850 nm的连续波，为了获得最佳的空间分辨率，激光和探测器之间使用了3 cm的距离，因此形成48个通道。基于Brodmann分区，可将48个通道分为8个区域：左右前额叶背外侧皮层（DLPFC）、腹外侧前额叶皮层（VLPFC）、额极前额叶皮层（FPC）、眶额叶皮层（OFC）。

采用系统自带的NIRSIT Analyis工具v3.7.5(OBELAB Inc.）对数据进行预处理。分别使用0.005 Hz低通和0.1 Hz高通滤波器对检测到的原始光信号进行滤波，以消除心血管伪信号和环境噪声的影响。在提取血流动力学数据前，选择信噪比>30 d B的通道排除伪迹后进行下一步分析，然后利用改进的比尔-朗伯定律[24](MBLL）将光强度信号转换为∆Hb O2和∆Hb R浓度数据，正负代表前额叶皮层激活方向。由于Hb O2信号是区域性脑血流最敏感的指标[25]，因此本研究采用∆Hb O2浓度进行后续分析。

2.5 统计学方法

采用SPSS 26.0软件进行统计分析。符合正态分布及方差齐性的数据以均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验，三组间比较采用方差分析，两两比较采用LSD多重比较；不符合正态分布的数据以中位数和四分位数[M(P25,P75）]表示，组间比较采用秩和检验；计数资料用频数（构成比）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。采用二元Logistic回归分析分析中医证候对疾病的影响，使用SPSS Modeler 18.0中的Apriori算法进行证候间的关联规则分析；采用多元线性回归分析比较各组间平均∆Hb O2浓度的差异，以排除性别、年龄和受教育程度的影响；∆Hb O2浓度与MMSE、Mo CA评分的相关性分析采用Spearman相关分析。P<0.05表示差异有统计学意义。

3、结果

3.1 各组患者一般资料比较

共纳入497例患者，其中SCD组198例，MCI组228例，AD组71例。表1示，各组患者性别总体比较差异无统计学意义（P>0.05），但年龄和受教育年限总体比较差异均有统计学意义（P<0.01），且认知障碍越严重者，其年龄越大，受教育程度越低（P<0.05或P<0.01）。认知评估结果表明，各组受试者间MMSE和Mo CA分数总体比较差异均有统计学意义（P<0.01），且认知障碍越严重者，MMSE和Mo CA分数越低（P<0.01）。

3.2 各组患者中医证候分布情况比较

表2示，各组间患者的肾精亏虚、痰浊阻窍、瘀血阻络、气血亏虚、热毒内盛、腑滞浊留证分布差异均具有统计学意义（P<0.05或P<0.01）；与SCD组患者比较，MCI组和AD组患者的痰浊阻窍、瘀血阻络、热毒内盛、腑滞浊留证分布差异均具有统计学意义（P<0.05),AD组患者的肾精亏虚、气血亏虚证分布差异有统计学意义（P<0.05）；与MCI组患者比较，AD组患者的瘀血阻络、气血亏虚、热毒内盛、腑滞浊留证分布差异均具有统计学意义（P<0.05）。其中，肾精亏虚证均是各组最常见的证候，SCD组分布频率从高到低前三位依次为肾精亏虚、气血亏虚、痰浊阻窍证，MCI组依次为肾精亏虚、痰浊阻窍、气血亏虚证，AD组依次为肾精亏虚、痰浊阻窍、瘀血阻络证。

3.3 各组患者中医证候积分比较

表3示，各组间患者的肾精亏虚证候积分差异具有统计学意义（P<0.01）；与SCD组患者比较，MCI组和AD组患者肾精亏虚证候积分均明显增高（P<0.01),MCI组和AD组间差异无统计学意义（P>0.05）；其余证候积分各组间差异无统计学意义（P>0.05）。

3.4 各组患者疾病危险因素二元Logistic回归分析结果

以年龄、教育年限、中医证候为自变量，以是否SCD、MCI、AD为因变量，采用二元Logistic回归分析年龄、教育年限、中医证候对受试者发病的影响。表4示，65岁及以上人群发生为AD的风险是65岁以下人群的2.676倍，教育年限每增加1年，发生为SCD的可能性增加1.361倍，发生为MCI和AD的可能性分别增加0.846倍和0.921倍（P<0.05）。此外，肾精亏虚和气血亏虚证患者发生为SCD的风险增加，OR值分别为2.812和1.738，而痰浊阻窍、瘀血阻络和热毒内盛证患者发生为SCD的风险减少，OR值分别为0.404、0.318和0.039 (P<0.05）；痰浊阻窍患者发生为MCI的风险增加，OR值为2.135，而肾精亏虚和腑滞浊留证患者发生为MCI的风险减少，OR值分别为0.548和0.222 (P<0.05）；热毒内盛和腑滞浊留证患者发生为AD的风险增加，OR值分别为5.410倍和11.770，而气血亏虚证患者发生为AD的风险减少，OR值为0.191（均P<0.01）。  

表1 SCD组、MCI组、AD组患者一般资料比较   

表2 SCD组、MCI组、AD组患者中医证候分布情况比较    

表3 SCD组、MCI组、AD组患者中医证候积分比较  

3.5 各组患者证候间关联规则分析结果

设置支持度≥15%，置信度≥90%，最大前项数为4，提升度>1，共得到SCD组证候-证候关联2个，其中痰浊阻窍→肾精亏虚组合支持度最高；MCI组证候-证候关联2个，其中瘀血阻络→肾精亏虚组合支持度最高；AD组证候-证候关联15个，其中瘀血阻络→肾精亏虚组合支持度最高，见表5。

3.6各组患者fNIRS脑血流动力学特征结果比较

3.6.1各组患者大脑前额叶平均∆HbO2浓度水平比较

表6示，各组患者的平均∆HbO2浓度在左前额叶背外侧皮层从SCD组→MCI组→AD组逐渐下降；与SCD组比较，MCI组和AD组平均∆HbO2浓度均下降（P<0.05),MCI组与AD组间差异无统计学意义（P>0.05）。其余各脑区平均∆HbO2浓度各组间差异均无统计学意义（P>0.05）。

表4 SCD组、MCI组、AD组患者危险因素的Logistic回归分析结果 

3.6.2全部患者大脑前额叶平均∆HbO2浓度水平与MMSE、MoCA评分的相关性分析结果

表7示，全部患者的左前额叶背外侧皮层脑区平均∆HbO2浓度水平与MoCA评分呈负相关（r=-0.142,P<0.05），与MMSE评分无相关性（P>0.05）。其余脑区间的平均∆HbO2浓度水平与MMSE、MoCA评分均无相关性（P>0.05）。

3.7 各组患者各证型间左前额叶背外侧皮层脑区平均∆Hb O2浓度水平比较

各组患者的腑滞浊留证例数均较少，无统计分析意义，故未进行分析。表8示，各组间患者肾精亏虚证的平均∆Hb O2浓度差异具有统计学意义（P<0.05），与SCD组比较，MCI组和AD组平均∆Hb O2浓度均下降（P<0.05),MCI组与AD组间差异无统计学意义（P>0.05）。此外，MCI组气血亏虚证平均∆Hb O2浓度较SCD组下降（P<0.05）。其余各证候的平均∆Hb O2浓度各组间差异均无统计学意义（P>0.05）。  

表5 SCD组、MCI组、AD组患者证候关联规则分析结果    

表6 SCD组、MCI组、AD组患者大脑前额叶8个脑区的平均∆Hb O2浓度比较    

表7 全部患者大脑前额叶各脑区平均∆Hb O2浓度水平与MMSE、Mo CA的相关性分析结果  

4、讨论

《灵枢·经脉》曰：“脑为髓之海，人始生，先成精，精成而脑髓生。”随着年龄的增长，肾精亏损，脑髓失充，导致脑窍失养、智力减退，出现健忘、善忘的症状，故AD是在衰老进程中与肾虚密切相关的疾病。然而，AD是一个动态进展的疾病，其发生发展经历了SCD、MCI和AD三个阶段，早期以肾虚为主，随疾病进展可出现痰浊、血瘀等病理产物蒙蔽脑窍，晚期可酿生毒邪，损伤脑络[26,27]，故肾虚病机不能很好地概括疾病发展全过程。而“浊邪害清”理论内涵丰富，目前已被广泛应用于阐释认知障碍[28,29]、中风[30]等中枢神经系统疾病的病机探讨与治疗原则。“浊邪害清”一词首见于叶天士《温热论》，即“湿与温合，蒸郁而蒙蔽于上，清窍为之壅塞，浊邪害清也”。浊为痰之轻，浊凝为痰；浊滞则为瘀[31]，故痰、瘀皆属浊邪。脑为清窍，痰瘀沉积于脑，阻滞脑络，可导致神经血管功能障碍。《景岳全书》言：“浊则为痰”，《血证论》言：“血在上则浊蔽而不明矣”，表明痰浊、瘀血皆属浊邪。“清”代指“脑窍”，脑窍贵在清灵通利，一旦闭阻，则脑神失养而变证丛生；而痰瘀浊邪其性浑浊，易胶着脉道、脑窍，阻滞脑络，致使清气不升，浊邪不降，脑失清灵，表现为认知障碍的逐渐加重，这与AD的发展病程相一致。一项关于AD的大样本人群证候研究[32]指出，肾虚贯穿AD整个进程，轻度AD以肾虚和脾虚为主要证候，中度AD以痰浊、火热、血瘀为主，重度AD则以毒盛、虚极为主，表明AD发展过程中的证候呈现一定的虚实演变规律。

基于上述研究，本研究系统地以AD发展过程中不同阶段（SCD、MCI和AD）患者为研究对象，并深入探讨疾病严重程度与证候的相关性。结果发现，肾精亏虚证为AD各阶段最主要的证候，SCD阶段证候以肾精亏虚和气血亏虚证为主，痰浊、瘀血等浊邪相对较少；MCI阶段证候以肾精亏虚、痰浊阻窍、气血亏虚和瘀血阻络证为主；AD阶段证候类型大致同MCI阶段，但证候分布频率有差异，证候组合复杂，且瘀血阻络、热毒内盛、腑滞浊留证的实证分布频率更高，气血亏虚证的分布频率更低，体现了“实证越实，虚证越虚”的证候本质。此外，MCI组和AD组患者肾精亏虚证候积分均较SCD组增加，其余各组间患者的各证候积分均呈现由SCD→MCI→AD逐渐增加的趋势，表明各证候的邪实虚损程度可在一定程度上反映疾病的严重程度。

进一步通过Logistic回归分析发现，在各组受试者中，肾精亏虚证患者为SCD的可能性最大，为MCI的可能性较小；痰浊阻窍证患者为MCI的可能性最大，为SCD的可能性较小；瘀血阻络证患者为SCD的可能性较少；气血亏虚证患者为SCD的可能性最大，为AD的可能性较小；热毒内盛和腑滞浊留证患者为AD的可能性最大，其中热毒内盛证患者为SCD的可能性较小，腑滞浊留证患者为MCI的可能性较小。以上结果提示SCD阶段的主要证候危险因素为肾精亏虚和气血亏虚证，MCI阶段的主要危险因素为痰浊阻窍证，AD阶段的主要危险因素为热毒内盛和腑滞浊留证。关联规则分析发现，SCD阶段证候组合出现最多的为痰浊阻窍→肾精亏虚证、气血亏虚+痰浊阻窍→肾精亏虚证；MCI阶段证候组合最多的为瘀血阻络→肾精亏虚证、痰浊阻窍+瘀血阻络→肾精亏虚证；AD阶段证候组合最多的为瘀血阻络→肾精亏虚证、瘀血阻络+痰浊阻窍→肾精亏虚证、热毒内盛→肾精亏虚证、腑滞浊留→肾精亏虚证、热毒内盛+痰浊阻窍→肾精亏虚证等。以上结果表明，肾虚为AD的发病基础，痰、瘀等浊邪是疾病加重的病理因素，疾病晚期，痰瘀浊邪，可酿生浊毒，毒损脑络，促进病情的恶化。 

表8 SCD组、MCI组、AD组患者各证候间左前额叶背外侧皮层脑区平均∆Hb O2浓度比较  

为了更加直观地反映AD进展过程中虚、痰、瘀的变化，本研究采用f NIRS设备测量各组受试者大脑前额叶皮质的血流动力学变化，结果发现，各组间患者的左前额叶背外侧皮层脑区平均∆Hb O2浓度由SCD→MCI→AD逐渐减少，均为负向，且与Mo CA评分呈负相关，表明左前额叶背外侧皮层为AD损伤的关键脑区，其血氧浓度变化与认知损害呈正相关。既往研究表明，神经血管功能障碍与AD的发生发展密切相关，其能够导致AD患者神经变性及认知能力下降[33,34,35]。前额叶皮质是人类认知皮层区域[36]，通常与执行高级认知功能，如记忆力、注意力、情绪控制和元认知等关系密切[37,38]，其中，背外侧前额叶主要参与工作记忆、注意和执行功能，与双重任务能力及运动控制密切相关[39]。进一步分析发现，各组患者肾精亏虚证的左前额叶背外侧皮层脑区血流量呈现由SCD→MCI→AD逐渐下降的趋势，MCI和AD组患者脑区血流量变化均较SCD组下降；此外，MCI组气血亏虚证的左前额叶背外侧皮层脑区血流量变化也较SCD组下降，然而各组患者痰浊阻窍、瘀血阻络证等证候的左前额叶背外侧皮层脑区血流量变化不明显，可能与样本量大小有关系。以上结果表明，各组间患者的平均∆Hb O2浓度变化与AD进展过程中的证候变化具有一致性。

由上可知，年老髓虚、脑髓失养是AD的发病基础，痰瘀阻络、蒙闭清窍是AD的病理关键，“浊邪害清”为AD发展过程中的重要病机，其证候呈现虚、痰、瘀交替出现的虚实演变规律。SCD阶段以虚证为主，痰、瘀等浊邪较轻；MCI阶段痰、瘀浊邪内生，胶结为患，病情渐重；AD阶段痰、瘀浊邪更加明显，酿生浊毒，毒损脑络，损伤脑窍。AD的证候呈现“肾虚→痰浊→血瘀→浊毒”的虚实演变规律，左前额叶背外侧皮层为AD患者损伤的关键脑区，其血流动力学变化与证候变化特点相一致，基于f NIRS检测的静息态前额叶血流动力学变化可用于AD患者认知损伤的程度评估。

本研究还存在一定的局限性：由于纳入的AD各阶段研究对象均来自同一研究中心，故具有一定的选择性偏倚；同时纳入的AD组患者较少，且未按照痴呆期（轻、中、重度）均匀纳入，可导致AD组与MCI组差异减少，故未来可进一步拓展调查范围，增加AD组患者样本量，继续开展大样本、多中心的横断面研究。

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基金资助:上海市科技计划项目(21Y11920900);上海市医院中药制剂产业转化协同创新中心项目(2093);龙华医院科技创新项目(CX202052);

文章来源:张梦雪,曲彦洁,李倩等.阿尔茨海默病患者证候演变规律及fNIRS脑血流动力学特征研究[J].中医杂志,2024,65(06):600-608.