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胰岛素抵抗与阿尔茨海默病的关联性研究进展

2024-05-13 109 上传者：管理员

摘要：随着中国老龄化人口的比例不断增加，阿尔茨海默病的发病率也随之升高。阿尔茨海默病作为最常见的神经退行性疾病，会表现出不可逆转的认知功能障碍。多项研究表明，胰岛素抵抗与阿尔茨海默病的β淀粉样蛋白异常积累、tau蛋白的异常以及神经炎症等发病机制具有关联性。本文系统总结了胰岛素抵抗与阿尔茨海默病的关联性及其可能机制。

关键词：
Tau蛋白
β淀粉样蛋白
关联性
神经炎症
胰岛素抵抗
阿尔茨海默病
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阿尔茨海默病(AD)是中枢神经系统退行性疾病，主要表现为渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变及语言障碍等神经精神相关症状。AD的发病机制尚不完全明确，目前AD的发病机制学说主要有①β淀粉样蛋白(Aβ)过度沉积学说：在AD患者的大脑中，发现Aβ异常聚集形成斑块，干扰神经元的正常功能，并导致神经元的退化和死亡；②tau蛋白异常磷酸化学说：在AD患者中，tau蛋白出现异常磷酸化，其脱离微管并形成缠结，干扰了神经元正常的结构和功能；③神经炎症学说：炎症反应会引发免疫细胞的活化和释放炎症因子，导致神经元损伤和退化。除了以上三种主流的学说外，AD的发病机制可能还与自噬、内质网应激、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路过度激活等有关。衰老、家族史及遗传因素是影响AD的不可调控危险因素。其中，衰老是最重要的危险因素[1,2,3]。

衰老与代谢综合征(MS)密切相关[4,5]。据估计，老年人中MS患病率为40%[6]。MS是一组代谢相关疾病，包括肥胖、高脂血症和胰岛素抵抗(IR)。IR是MS的中心环节[7]。IR是指胰岛素作用的靶器官对胰岛素的敏感性降低。近年研究提示，IR在AD的发病机制中发挥着重要作用，它会导致Aβ的异常聚集、tau蛋白的过度磷酸化、增加炎症反应等，直接或间接地参与了AD的发生发展。本文将就IR与AD的各重要发病机制间的关联性作一综述。

1、IR与Aβ异常聚集

1.1 IR导致Aβ的异常聚集

Aβ过度沉积：胰岛素可以通过磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)通路，降解和清除Aβ[8]。IR会干扰这种正常的胰岛素作用，导致Aβ清除受阻，导致Aβ的积累[9]。Aβ的沉积可以引起神经病理变化，例如神经元完整性受损，神经变性和认知障碍。流行病学研究发现，糖尿病人群中AD的患病率远高于正常人群[10]。AD是由海马中的Aβ沉积和神经毒性Aβ斑块的形成引起的。为了研究IR与认知的关联性，目前最常采用以链脲佐菌素(一种通过破坏朗格汉斯细胞进而损伤胰岛中产生胰岛素的β细胞而导致胰岛素缺乏的化学物质)介导的IR小鼠模型，一些研究发现该模型小鼠中会出现Aβ产生酶(淀粉样前体蛋白和β淀粉酶1)的表达水平增高，以及Aβ沉积和认知功能障碍[11,12,13]。

Aβ清除减少：IR或胰岛素信号通路的异常会干扰Aβ的代谢和清除过程。胰岛素降解酶(IDE)是一种重要的Aβ降解酶，不仅影响Aβ的产生，对Aβ的稳态也至关重要[14]。当机体产生过量的Aβ单体时，体内会分泌大量IDE从而降解Aβ单体。而一项荟萃分析结果显示，IDE的基因多态性与AD风险增加有所关联[15]。且AD患者的IDE蛋白水平显著下降[16]。在高脂喂养小鼠大脑中也发现了IDE的水平下降。Aβ与胰岛素竞争性结合IDE,IDE对Aβ的亲和力比胰岛素低。因此，当大脑中存在胰岛素和Aβ时，它会优先降解胰岛素。由于IR会导致胰岛素水平代偿性升高，IDE会被胰岛素饱和结合，无法正常降解Aβ。研究人员发现通过调节IDE可以显著降低淀粉样前体蛋白/早老蛋白双转基因小鼠大脑中的Aβ沉积和神经元变性[17]。在体外实验中，有研究发现长时间的高葡萄糖水平会降低小胶质细胞和星形胶质细胞三磷酸腺苷的产生以及溶酶体活性，导致胶质细胞低聚淀粉样蛋白β(oAβ,最具神经毒性的Aβ聚集体)降解减少。高血糖会阻碍胶质细胞oAβ的清除，从而导致AD的发生[18]。

1.2 Aβ的积累导致IR

Aβ的沉积可以引发炎症反应、氧化应激和tau蛋白的异常聚集，干扰正常的胰岛素信号通路，导致IR。Aβ也可以通过与胰岛素受体结合或干扰信号传递通路的方式，干扰胰岛素的作用，从而导致细胞对胰岛素的反应性降低。一项临床研究发现，血浆Aβ水平升高，会损害肝细胞和肌管的胰岛素敏感性以及影响胰腺β细胞的胰岛素分泌，使受试者患糖尿病的前期风险增加[19]。总而言之，Aβ的异常积累也会影响胰岛素信号通路，导致IR。

2、IR与tau蛋白异常

2.1 IR导致tau蛋白过度磷酸化

神经元中胰岛素信号转导受损是导致tau蛋白过度磷酸化的重要因素[20]。tau蛋白假说认为，异常过度磷酸化的tau蛋白可以形成病理性的双股螺旋丝样结构和神经元纤维缠结，进而使脑中受累神经元的微管结构被广泛破坏，神经元及突触功能丧失，导致神经退行性病变[21]。AD患者脑中tau蛋白总量增加，但正常的tau蛋白水平下降，过度磷酸化的tau蛋白水平增加。糖原合酶激酶3β(GSK-3β)是胰岛素信号传导中常见激酶，也可以与tau蛋白相互作用[22],从而在AD的发展中起关键作用。在大脑中，胰岛素与其受体的α亚基结合后，引起β亚基的酪氨酸激酶快速自磷酸化并激活。当激活后，胰岛素受体会募集胰岛素受体底物蛋白，从而与PI3K结合。PI3K的激活通过Thr308磷酸化激活丝裂原活化蛋白激酶和Akt。Akt信号传导导致GSK-3β磷酸化并失活，从而导致GSK-3β介导的tau蛋白磷酸化消失。当出现IR时，就会影响该通路，使GSK-3β激酶不再磷酸化，从而介导tau蛋白的过度磷酸化。一项临床研究发现，通过药物干预后降低IR相关标志物GSK-3β的循环水平，可为降低AD的风险提供可行方案[23]。同样，在动物实验中发现可能通过调节PI3K/Akt/GSK-3β信号通路，减轻了注射链脲佐菌素诱导的散发性AD小鼠的海马损伤，保持神经元的完整性和改善了认知功能[24]。在母体小鼠暴露于PM2.5的研究中发现，线粒体功能障碍引起的IR可能会导致雄性子代小鼠的大脑中出现tau蛋白过度磷酸化[25]。

2.2 tau蛋白异常导致IR

tau蛋白在外周代谢调节中起作用，tau的敲除可引起小鼠葡萄糖耐受不良和胰腺功能障碍[26,27]。tau蛋白可以维持脑内的胰岛素信号传导，tau蛋白因缺失或聚集而导致的功能丧失会导致IR。Marciniak等[28]证明tau转基因小鼠存在中枢IR,tau缺失通过改变PTEN(10号染色体上的磷酸酶和张力蛋白同源物)活性损害海马对胰岛素的反应。较新的一项研究通过使用P301L突变tau转基因小鼠分离的原代肝细胞的胰岛素敏感性和野生型小鼠肝细胞相比，这些肝细胞基础状态和胰岛素刺激的葡萄糖摄取减少，这种减少伴随着膜上葡萄糖转运蛋白4水平的降低，IR大鼠β细胞和Akt磷酸化和激活的减少，以及GSK-3β磷酸化和失活的减少。证明tau转基因小鼠存在外周IR[29]。

3、IR与神经炎症

3.1炎症细胞的活化

IR可以导致小胶质细胞等炎症细胞的活化[30]。胰岛素可以影响IR、胰岛素受体底物1和2以及下游信号分子Akt和丝裂原活化蛋白激酶的信号通路，从而调节星形胶质细胞炎症因子的分泌[31]。小胶质细胞是中枢神经系统的固有免疫细胞，具有吞噬功能，活化的小胶质细胞可以分泌肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素1β(IL-1β)、IL-6[32],而星形胶质细胞被炎症因子刺激后也能产生TNF-α等促炎物质[33]。激活的炎症细胞会释放炎症介质，引发神经炎症反应，进一步加剧AD的病理过程。

3.2炎症信号通路的激活

研究发现IR可以导致炎症相关信号通路的异常激活，例如核因子κB信号通路[34]。核因子κB的激活可诱导炎症基因的表达，引发炎症反应，服用核因子κB抑制剂可以有效延缓IR的进展[35]。在AD小鼠中可发现核因子κB信号的激活，抑制核因子κB信号通路可以改善Aβ刺激的神经炎症[36]。有研究发现在链脲佐菌素介导的糖尿病小鼠模型中，出现认知障碍，而通过药物干预可以改善小鼠的外周胰岛素水平，并通过调节核因子κB通路进而调节炎症反应和氧化应激，改善小鼠的认知功能障碍[37]。

3.3炎症因子的释放

在正常的生理状态下，胰岛素有助于抑制炎症反应。然而在IR时，高胰岛素水平可能会促使脂肪细胞释放更多的炎症因子、干扰正常的代谢过程和引发炎症反应等。在IR状态下炎症因子可能会增加，例如TNF-α、IL-6等。而这些炎症因子可以干扰正常的胰岛素信号传导，抑制胰岛素受体的活性，从而进一步加重IR。降低炎症因子的浓度，减缓炎症的进展，可以有效改善IR[38,39,40,41]。炎症因子能够穿越血脑屏障，提高大脑细胞的渗透性，增加中枢神经系统的炎症反应，影响突触连接的功能，导致认知功能损害。AD患者脑脊液中炎症细胞因子水平升高[42]。采用降糖药物治疗IR模型小鼠，口服一段时间药物后，发现小鼠炎症因子的水平明显降低，认知功能得到改善[43]。

4、IR与AD其他发病机制

目前为止，IR已被广泛研究，并且发现其在AD的发生发展中扮演着重要角色。除了对Aβ、tau蛋白和炎症反应的影响外，IR还可以通过干扰自噬、mTOR和内质网应激等从而影响AD的发生发展。因此，深入研究IR在这几种机制中发挥的作用有助于我们更好地理解AD的病理机制，并为形成新的治疗策略提供指导。

4.1 IR与自噬

自噬是一种细胞内部的分解代谢过程。它通过将细胞内的废弃物、蛋白质聚集体和受损细胞器等有害或过时的成分分解，并将其再利用来提供能量和原材料，从而参与维持细胞稳态。自噬功能丧失会导致胰岛素分泌功能受到损害，进而引发高血糖和IR。自噬是人胰岛淀粉样蛋白多肽(hIAPP)在胰岛β细胞中降解的主要机制，hIAPP的积累会产生细胞毒性。研究表明，使用自噬诱导剂可以通过减少hIAPP寡聚物的积累，从而改善过表达hIAPP小鼠的代谢特征[44]。hIAPP在胰腺β细胞中的过度表达会破坏溶酶体膜的完整性，并改变对溶酶体的依赖性降解。糖尿病激活自噬，但溶酶体功能受损。研究发现高糖处理会影响溶酶体功能，干扰自噬体与溶酶体的融合，并部分阻断自噬通量以影响Aβ清除[45]。神经元伴侣依赖性自噬(CMA)的丧失会导致神经元功能的改变、神经元亚稳态蛋白质组的选择性变化以及蛋白毒性。CMA丧失的AD小鼠模型对具有聚集风险的蛋白质组具有协同的负面影响，从而增加了神经元疾病的易感性并加速了疾病的进展。而激活CMA可以在小鼠体内逆转AD的临床症状[46]。最近有研究发现二甲双胍激活CMA从而降低脑Aβ斑块的水平，并逆转AD的表型[47]。

4.2 IR与mTOR通路过度激活

mTOR是一种重要的细胞信号传导蛋白，在细胞代谢、生长和增殖等方面发挥着关键作用。过度激活的mTOR通路与IR密切相关，尤其是与脂肪组织和肌肉组织中的胰岛素信号传导通路有关。通过抑制mTOR通路，可能有助于改善IR[48]。mTOR信号传导对神经元生长、发育、细胞凋亡和自噬至关重要，mTOR信号传导的失调会导致神经系统疾病。在IR大鼠模型中可以观察到mTOR的激活，并降低自噬相关蛋白重组人自噬效应蛋白水平、人微管相关蛋白轻链3Ⅱ与小鼠微管相关蛋白轻链3Ⅰ比值，且Aβ和磷酸化tau水平显著升高。抑制mTOR过度活化可以有效逆转IR引起的神经认知障碍[49]。mTORC1主要参与调控细胞能量代谢、蛋白合成和细胞周期等关键过程。它是胰岛素信号传导通路中的一个重要组成部分，可以受到胰岛素和营养状态的调节。有研究发现抑制mTORC1可纠正高葡萄糖刺激下Aβ外流的减少，该研究表明mTORC1可能是治疗IR所致认知障碍的潜在靶点[50]。

4.3 IR与内质网应激

内质网是细胞中的一个重要细胞器，参与合成和折叠蛋白质。当细胞面临环境压力或代谢异常时，内质网可能会受到损伤，导致内质网应激。研究表明，内质网应激与IR和糖尿病等疾病密切相关[51]。内质网应激可以触发炎症反应和胰岛素信号通路的紊乱，进而导致IR的发展。为了应对这种内质网应激，细胞通过激活一系列应激信号通路，如转录激活因子6、肌醇需求酶1和蛋白激酶R样内质网激酶通路来恢复内质网稳态。然而，在慢性或长期应激的情况下，这些信号通路可能会出现功能失调，导致炎症反应、细胞凋亡和神经元损伤等不良影响。研究发现，在AD患者的大脑中，内质网应激相关的蛋白如蛋白激酶R样内质网激酶、转录激活因子4和CCAAT/增强子结合蛋白同源蛋白等表达水平升高，提示内质网应激在AD的发病机制中可能发挥了一定的作用[52,53]。内质网应激可能促进Aβ的产生和聚集[54],而Aβ积累则是AD的关键因素之一。其次，内质网应激可以干扰神经元的正常功能，并引发炎症反应和氧化应激，从而导致神经元的损伤和细胞死亡。对AD模型小鼠外周内质网应激进行干预，可以改善高脂饮食引起的肥胖与IR,并降低大脑中Aβ的水平，改善认知功能[55]。

5、总结与展望

IR是一种与AD发生和发展相关的重要机制。IR导致机体细胞无法有效利用胰岛素，进而影响脑细胞的代谢、信号传导和功能。它通过多种途径如Aβ蛋白的积累、影响tau蛋白、增加炎症反应等，可能直接或间接地参与了AD的病理过程。目前的一些研究发现，胰岛素增敏剂和其他控制糖尿病药物的使用已经显示出一定的潜力，可以改善IR和对抗AD的发展[47,56]。通过进一步深入理解IR与AD之间的相互关系，我们可以为预防和治疗AD提供更加有效的策略，从而改善患者的生活质量。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献:

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基金资助:国家自然科学基金(81730033､82171193)~~;

文章来源:朱徐锐,陈昕露,顾小萍.胰岛素抵抗与阿尔茨海默病的关联性研究进展[J].中国医药,2024,19(05):777-781.