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深度学习探讨视网膜成像在阿尔茨海默病管理中的应用

2024-08-05 83 上传者：管理员

摘要：阿尔茨海默病(AD)是一种不可逆的神经系统退行性疾病，早期筛查和诊断对有效治疗AD至关重要，然而AD诊断的复杂性使得基层筛查面临困难。视网膜作为中枢神经系统的外延，其变化与AD进展紧密相连，能够为非入侵性早期检测AD提供新途径。近年来，深度学习(DL)在医学领域取得了显著进展，特别是图像识别和分析方面，DL与视网膜成像的结合在诊治AD中展现出巨大潜力。本文探讨了DL在分析AD视网膜图像中的应用进展，包括疾病的诊断、进展预测、长期管理策略，以及现阶段在临床实践中的不足，以期为DL在AD视网膜图像应用的进一步研究提供参考。

关键词：
人工智能
光学相干断层扫描
光学相干断层扫描血管成像
图像分类与分析
深度学习
眼底照相
阿尔茨海默病
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阿尔茨海默病（AD）是引起痴呆症最常见的病因，在全球范围内影响达5000余万人，预计到2050年患病人数将增加两倍[1]。其主要病理特征包括由β-淀粉样蛋白聚集形成的斑块和由Tau蛋白聚集形成的神经纤维缠结，脑损伤比认知功能明显下降至少提前20年[2]；早发现、早诊断、早治疗是AD的有效防控方法，然而AD的诊断通常过程复杂、价格昂贵且以侵入性检查为主[3]，不适用于基层医疗机构，给AD的筛查带来了困难。视网膜与中枢神经系统在胚胎发育及解剖结构上有着密切的联系，因此，视网膜常被认为是研究中枢神经系统疾病的重要平台[4]。AD患者会出现一系列视网膜变化[5]，这些特征可以通过非侵入性的视网膜影像进行观察，其中包括光学相干断层扫描(OCT)、光学相干断层扫描血管成像(OCTA)和眼底彩色照相等，这些方法能够在基层社区医院中广泛使用。

深度学习(DL)已经在医疗人工智能领域中取得巨大进展[6-7],特别是在眼科疾病的检测和系统性疾病的诊断方面[8-14]。本文旨在归纳和总结DL在AD视网膜成像中的研究进展和应用现状，对其优缺点进行分析，以期为DL从视网膜成像方面诊疗AD提供参考。

1、DL概述

DL是一种基于神经网络的机器学习方法，其基本结构通常包括1个输入层、若干个隐藏层(每个隐藏层都对应图像的不同特征，如形状、边缘等)和1个输出层[6]。不同于传统的浅层学习，DL旨在建立模型模拟人类大脑的神经元连接，通过多个变换阶段对数据特征进行层次化描述，进而对数据进行解释，即通过组合多个简单非线性的模块，将输入特征逐层转化为更高级、更抽象的特征。只要有足够多的转换层，DL模型就可以自动学习非常复杂的模式[15]。每个模块对输入样本都具有选择性和不变性，使得神经网络能够自动剔除不相关的细节(如背景、位置等),而强调重要特征。例如，对于以像素矩阵形式输入的图像，神经网络的第一层用于检测图像的特定方向和特定形状的边缘特征，以及这些边缘在图像中的位置；第二层检测图像特定的边缘组合，同时忽略边缘的微小变化；第三层会将特定的边缘特征进行整合，从而构建并识别出实际物体的特定组成部分。在整个学习过程中，通过不断调整权重，实现物体的识别[16]。

DL可以根据训练数据是否有标签分为监督学习和无监督学习[17]。随着DL的发展，无监督学习在这一领域展现出了巨大潜力，特别是在标注数据、特征学习、泛化能力等方面[18],模型能够实现直接从原始数据输入到最终结果输出的端到端学习，无需人工干预学习过程中的特征提取，极大地增强了模型处理复杂数据的能力。其中卷积神经网络(CNN)是分析图像数据最常用的DL模型，其结构包括输入层、卷积层、池化层、全连接层及输出层[19]。CNN的核心特点在于局部连接和权值共享。局部连接增强了模型对图像局部特征的捕捉能力，同时减少了模型的运算复杂程度。权值共享是指在同一卷积层中，一个卷积核在不同位置的应用共享同一套权重，从而能够在图像目标位置变化时仍保持一致的识别结果[20]。在应用DL算法时，无需手动提取特征、选择特征和降维，只需少量必需的预处理，这使得DL非常适合于处理大规模、高维度的医学影像数据[21]。

2、DL在视网膜图像检测AD中的应用

2.1疾病诊断

DL可以通过多种视网膜成像对AD进行诊断。Cheung等[22]采用EfficientNet-b2网络作为核心架构，构建了一个有监督的DL模型，并配置了无监督领域自适应技术。该模型利用了12 123张眼底彩色照相图像，学习如何从视网膜图像中诊断AD,通过应用无监督领域自适应技术，模型能够减少不同来源数据集间的差异，有效应对数据的多样性和复杂性。这是目前该领域样本量最大、最全面的研究之一。在测试数据集中，该模型展现出了良好的性能，其诊断AD的准确率为79.6%～92.1%,受试者工作特征曲线下面积为0.73～0.91。研究结果表明，无监督领域自适应技术能够显著提升模型对未标注数据的泛化能力，从而提高模型的性能。大型眼底数据集上训练的CNN模型表现优于小数据集上训练的模型，但该研究采用人工标记图片样本对模型进行训练，需要耗费大量人力成本。Zee等[23]采用自动视网膜图像分析算法，提取AD患者视网膜图像中的动静脉比值、血管迂曲度、动静脉分叉系数与分叉角度、动脉和静脉的不对称性、血管分形维数等特征，将这些数据作为模型的输入特征，这不仅能够节省时间和人力成本，还能够保持数据标注的一致性。

DL在视网膜跟踪、分类和分割方面也提供了更好的方案。Pekala等[24]采用了密集连接卷积网络架构的全卷积网络和高斯过程回归，将图像中的像素点与最可能对应的视网膜层关联起来，然后将视网膜表面建模为平滑函数，通过回归程序对这些像素点进行处理，自动分析OCT图像。该模型在OCT自动分割方面优于现有其他模型，表现与人工标记相当；Fauw等[25]运用3D U-Net构架将原始OCT图像扫描转化为包含解剖结构和病理改变等在内的15个类别的组织图，通过分析这些组织分割图，提供诊断和转诊建议，该模型对OCT图像判断的准确率高于普通眼科医生仅参考OCT图像作出判断的准确率，与普通医生参考其他眼底资料后的准确率相似。Wisely等[26]利用多模态视网膜图像和患者数据，开发了一个用于诊断AD的CNN。该研究采集了OCT、OCTA、眼底彩色照相以及眼底自发荧光成像的视网膜图像。模型采用了权重共享的图像特征提取器来提取AD相关特征，并将这些特征传递给全连接层，以得出预分类的AD分数。图像特征提取器的设计与ResNet18神经网络的前五层结构一致，模型可以捕捉到更抽象、更普适的特征。包含所有视网膜图像数据的模型受试者工作特征曲线下面积达到了0.841,其中OCT和OCTA比眼底照相和眼底自发荧光成像展现出更优异的受试者工作特征曲线下面积。

由于AD发病隐匿，诊断过程耗时，即使在发达国家，医生诊断的准确率也不尽理想。而DL能够提供一种更个性化的服务，以最小的成本考虑到各种因素，技术难度更低，更不容易发生人为差错。OCT、OCTA、眼底彩色照相等检测技术能够将视网膜中与AD相关的神经和血管的病理变化可视化，而DL在处理高维、复杂的图像数据方面展现出卓越的性能，因此，相较于临床医生和其他模型，DL在AD诊断中的优势值得进一步深入研究。

2.2进展预测

轻度认知障碍(MCI)是正常认知状态到痴呆之间的过渡状态，约32%的MCI患者在随访后5年内进展为AD[27],对疾病的进展及严重程度的监测与诊断AD同等重要，根据患者病情的发展情况制定个性化的治疗策略，能够更好地帮助患者治疗。视网膜形态与认知功能之间的相关性使视网膜可能成为客观可靠的神经退行性生物标志物，以反映疾病的严重程度[28]。研究发现，视网膜神经纤维层和神经节细胞层的厚度与认知功能存在显著正相关性[29]。与病情稳定的MCI患者相比，后期转为AD的MCI患者视网膜神经纤维层和神经节细胞层的平均厚度均显著降低[28,30]。Xie等[31]设计了一种OCTA-Net粗细血管分割网络，首先基于粗分割模块来生成初步的置信图，再使用精细分割模块来融合这些血管置信图，以产生最终优化的结果。研究包括血管迂曲度、分形维数、密度等12个参数，结果表明，与健康对照者相比，MCI患者视网膜内血管复合体的面积和长度以及血管分叉数降低，AD患者的浅表血管复合体和视网膜内血管复合体的面积、血管分形维数和分叉数量减少。这证实了视网膜微血管分析可能提供一种研究AD的新方案。

长短期记忆(LSTM)网络是一种特殊的递归神经网络。这种网络与一般的前馈神经网络不同，LSTM网络可以利用时间序列对输入进行分析[32],能够通过长期追踪视网膜神经纤维层厚度追踪发病趋势。Li等[33]首先利用视网膜与背景的灰度差提取目标区域，并使用双边滤波算法，对OCT图像进行预处理，有效降低背景和斑点的噪声干扰。然后使用ReLaNet网络构架，该架构包含一个编码器块用于图像特征提取(收缩路径),一个解码器块用于图像特征重建(扩展路径),以及跳跃连接以保留图像中的重要细节。这种网络能够准确地分割出OCT图像中视网膜的各个层次结构，并利用强度梯度估计出图像的边缘权重，再通过动态规划求出最短路径，进而准确估计各层结构的边界，该方法与CNN结合可以分割视网膜内外边界[34],最后计算出Dice系数衡量分割图像在后续训练中能否使用，再对网络进行训练和测试。健康受试者较AD患者拥有更厚的视网膜神经纤维层，可以长期追踪MCI患者的视网膜神经纤维层厚度并预测疾病发展趋势，辅助医生在临床上做出诊断和治疗。

此外，随着AD严重程度的进展，视网膜图像展现出不同的特点。轻度AD患者中央视网膜厚度变薄，然而当疾病发展为中度AD时，患者视盘周围视网膜显著变薄，中央视网膜增厚[35]。这些发现强调了视网膜图像的改变在预测AD进展方面有很大潜能。Vinoth等[36]开发了一种扩展的LSTM网络，输入OCTA图像数据后，利用粒子群优化算法在搜索空间中移动，以寻找最佳的视网膜分层位置，分割后的数据送入CNN进行特征提取，提取的特征被输入扩展的LSTM网络，以评估疾病的严重程度，再利用密集连接卷积网络预测AD的可能性，最后输出疾病的分类和严重程度。该模型在分割精度、训练损失、预测精度等方面较其他模型有更好的表现。

2.3长期管理

AD给医疗系统带来了沉重的经济负担，据统计，到2023年，美国为65岁及以上痴呆患者提供的医疗保健、长期护理和临终关怀服务的总支付金额约为3 450亿美元[37],由于目前没有根治的方法[36],AD的干预措施主要是缓解症状和护理患者，因此需要临床医生和护理人员做出大量努力来跟踪患者的状态。针对这一问题，Hui等[38]提出一种深度强化学习算法以更个性化和更简单的方法来监测AD患者病情的进展，深度强化学习通过检测各类眼底图像中视网膜的退化或改变来评定患者的认知功能，根据患者的情况，深度强化学习可以从一系列操作中做出选择，如建议患者服用胆碱酯酶抑制剂或美金刚等药物缓解症状、改变生活方式，或者安排临床医生作出进一步诊断，可以使用更少的资源使患者受益更大。在眼底标记物中，玻璃膜疣在监测AD的进展方面展现出潜力[39],Cheung等[40]利用超宽视野眼底成像系统发现，AD患者视网膜外周玻璃膜疣的患病率远高于健康对照者，并且与健康对照者相比，AD患者在2年的随访中玻璃膜疣数量显著增加，这提示外周视网膜玻璃膜疣的变化是监测AD进展的有效指标[41]。除此之外，姜黄素也可以作为监测AD进展的技术之一，姜黄素是姜科植物根茎中提取的一种天然的酚类抗氧化剂，它能够与淀粉样β蛋白斑块结合形成荧光化合物[42]。Koronyo等[43]利用改装后的光学成像显微镜检查APPswe/PS1ΔE9转基因小鼠的视网膜，发现视网膜淀粉样β蛋白斑块随着年龄的增长而积累，并且对免疫治疗的反应降低。由于其在高剂量，甚至长时间使用的情况下对人体也无害的优点，姜黄素衍生物可以作为PET显像的标志物，它能够穿过血-脑屏障与淀粉样β蛋白斑块结合，并以较低的毒性溶解斑块，使其成为检测进展和治疗的有效工具。

3、DL在AD视网膜图像应用中的局限性

虽然DL与视网膜图像相结合在识别AD的高危人群、预测从MCI到AD的进展以及为AD患者决定最佳的干预策略等方面展现出巨大潜力，但是在实际应用中仍有许多技术的不足和局限：(1)DL的“黑箱”性质限制了其在临床决策中的透明度和可解释性，尽管目前已有一些方法可以解释人工智能的工作原理，例如通过生成热图可视化以帮助理解模型的决策过程[44],但这些方法仍然不足以完全揭示模型如何从视网膜图像中提取决策的依据。近年来，可解释人工智能领域的进展为提高模型透明度和易理解性提供了新的途径，其中包括建立开发与决策过程更紧密匹配的框架，将对图像的判断和随后的诊断结果分解，以清晰地呈现决策逻辑[25]。但这些方法在实际应用中仍然需要进一步的研究和优化。(2)不同研究中使用的数据集可能存在潜在的偏差，包括种族、使用的仪器差异以及采集场所的不同，这些因素都可能影响DL模型的准确性和泛化能力。为了减少这种偏差，建议使用多种来源的图像，确保数据能够代表目标人群的多样性。还可以纳入有其他眼部神经退行性疾病或者心血管疾病的患者来增加数据集的多样性，提高模型在临床上处理复杂情况的能力。(3)为了提高分类效果，研究人员可能会纳入大量识别AD的相关特征，例如年龄、性别、病史，以及大脑和视网膜中神经元及血管结构的变化，但这可能导致数据在高维空间中的稀疏性，从而影响模型分类的性能。目前，研究中利用监督局部线性嵌入、主成分分析、流形学习、张量分解等多种降维技术来优化AD分类[45-48]。在实施降维过程中，寻找一个平衡点至关重要，旨在最小化由降维造成的损失，同时最大化DL分析视网膜成像在AD应用中的有效性和准确性。

4、结束语

AD复杂的早期诊断导致AD患者通常在出现严重痴呆症状后才被干预，此时大脑已经发生了广泛的神经退化，错过治疗的有效时机。基于视网膜图像的DL模型提供了一种简单、无创、低成本的新方法。然而这种方法也面临一些挑战，包括“黑箱”性质、数据集偏差、维数灾难等问题亟待解决。虽然基于视网膜图像的DL模型在实际应用方面存在一些局限性，但是随着模型的不断优化，数据集的不断扩充，DL在AD视网膜图像的应用有广阔的前景，有望更好地帮助医生做出决策、加快诊断速度并提高诊断准确性，为AD患者带来希望，最终实现更大的社会效益。

基金资助:四川省自然科学基金项目(编号:2023NSFSC0690);

文章来源:吴美初,柯殷雨,唐云华,等.深度学习探讨视网膜成像在阿尔茨海默病管理中的应用[J].眼科新进展,2024,44(08):663-667.