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髓鞘动态变化及其在阿尔茨海默病认知功能障碍中的作用

2024-08-06 208 上传者：管理员

摘要：少突胶质细胞是中枢神经系统(CNS)的髓鞘形成细胞。每个少突胶质细胞伸出的突起能够包裹轴突形成多个髓鞘，以保证动作电位沿着轴突高效、快速的传导。近年的研究显示，尽管成人大脑中大部分髓鞘处于稳定状态，但实际上髓鞘的变化相当活跃。一方面，少突胶质细胞前体细胞持续分化形成新的髓鞘；另一方面，小部分已形成的髓鞘随着时间的推移发生退化。髓鞘的动态变化被认为是成年大脑神经可塑性的一种方式，其目的是通过髓鞘的重塑，调节神经环路的功能以满足适应新环境或习得新技能的需要。在阿尔茨海默病(AD)大脑中，髓鞘的退化可导致新生髓鞘代偿性增加，但仍不足以弥补脱失的髓鞘，而促进新生髓鞘的形成可望成为改善AD相关认知功能障碍的新策略。

关键词：
CNS
小胶质细胞活化
少突胶质细胞
认知功能
髓鞘动态变化
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少突胶质细胞是大脑内含量最丰富的一类胶质细胞，其主要功能是形成髓鞘。单个少突胶质细胞能够伸出多个突起，呈同心圆状节段性地包绕轴突，形成多个髓鞘结构。轴突上未被髓鞘包裹的裸露部位称为郎飞结，由于髓鞘的高电阻性，动作电位在郎飞结之间跳跃式传导，这一传导方式大大加快了传导速度并减少了能量消耗，保证了神经元信息传输的及时性与信息获得的同步性。除了形成髓鞘的作用之外，少突胶质细胞本身还能够通过其上表达的单羧酸转运体向轴突提供关键营养物质，保证轴突的存活[1～4]。

髓鞘的形成需要经过一系列复杂的过程，受到多种因素的调控。成熟的少突胶质细胞由少突胶质细胞前体细胞(oligodendrocyte precursor cells, OPCs)分化而来，OPCs在大脑中广泛均匀分布，并且通过自我更新终生维持相对恒定的密度[5～7]。即使是成年后甚至是老年时期，OPCs仍能持续分化成为成熟的少突胶质细胞(oligodendrocytes, OLs)并形成髓鞘。除此之外，OPCs还能直接与神经元接触，形成功能性突触结构。电生理记录表明，刺激海马CA1区神经元能够在该区域OPCs上引发兴奋性突触后电流[8,9]。鉴于少突胶质细胞与轴突、神经环路之间的直接结构联系，少突胶质细胞与髓鞘在神经功能中的作用得到广泛关注。

认知功能是指人脑加工、储存和提取信息的能力，包括接受外界信息所需要的接受功能，记忆和学习功能，对信息进行结合处理的思维功能以及表达功能[10,11]。以往我们对于认知功能的调控研究主要局限在神经元及神经环路的适应性改变，但近年来，获益于细胞特异性标记技术和双光子成像技术的进展，使得我们能够发现认知活动相关的髓鞘变化规律，并且追踪在认知活动影响下的少突谱系细胞命运决定[7,12,13]。借助这些技术研究者们发现，成年后中枢神经系统的髓鞘是时刻变化着的，体现为新生髓鞘的持续形成和已形成髓鞘的稳定存在。进一步对髓鞘动态变化进行研究发现，成年后髓鞘形成是学习记忆和适应环境改变所必需的[6,11,14～16]。这些发现引发了我们对于髓鞘动态变化对认知功能的作用意义的思考。髓鞘动态变化在认知形成过程中发生了怎样的改变?它们的改变是否是影响认知功能的原因?近来，许多研究阐述了髓鞘与少突胶质细胞在正常认知功能及相关疾病中的改变。本综述旨在总结归纳这一系列研究中的相关内容，阐明髓鞘动态变化的基本规则，髓鞘动态变化对于认知功能的影响，以及其在神经退行性疾病中的作用。

1、成年后中枢神经系统髓鞘动态改变的不同表现形式

细胞水平研究表明，中枢神经系统在发育期和成年后都存在OPCs的持续增殖[7,17,18]。新增殖的OPCs会进一步分化为成熟的OLs并形成髓鞘。在成年大脑中髓鞘密度极高，但从比例上来看，中枢神经系统髓鞘化的程度远远低于周围神经系统。例如，在成年大脑的胼胝体区域，有大约30%的轴突上未形成髓鞘结构。这一现象说明，中枢神经系统有足够的空间用于形成新的髓鞘[10,19]。随着细胞特异性标记技术和双光子显微镜的普及，持续终生的髓鞘动态变化得以清晰直观地展现在研究者眼前[17,20,21]。髓鞘动态变化包括但不仅限于以下4种形式：(1)OPCs分化为成熟OLs, 产生新的髓鞘；(2)髓鞘节段延伸或缩短；(3)脱髓鞘或髓鞘回缩；(4)已存在的成熟OLs形成新的髓鞘节段(图1)。

图1 多种因素影响下的髓鞘动态变化的不同形式

1.1 OPCs分化成熟后形成新的髓鞘：

为了观察成年后中枢神经系统中是否有新的髓鞘形成，包括本课题组在内的研究者们通过使用NG2-CreErt; Tau-mGFP报告基因小鼠标记新生髓鞘，结果显示，在成年后大脑内仍有新生髓鞘形成，但其更替水平随着年龄增加而下降，老龄小鼠大脑的髓鞘形成明显减少[6,14,20]。另一种更直观地观察髓鞘动态变化的方法是通过使用双光子共焦显微镜，观察皮质浅层的髓鞘改变。通过对皮质浅层髓鞘相关活动的长时间记录发现，直至小鼠老年，仍有新的髓鞘节段形成，但并非所有OPCs分化后都能成为成熟的OLs, 有部分细胞分化后不久即启动凋亡程序[5,12]。

1.2 髓鞘节段延伸或缩短：

生理状况下，髓鞘节段的长度会产生变化，但其变化出现的频率极低[5,12,21,22],且在不同类型的神经元轴突上变化的模式不尽相同。有文献报道，髓鞘节段长度改变主要出现在GABA能中间神经元轴突上，而很少出现在锥体神经元的轴突上[23]。除此之外，研究者们在单眼视觉剥夺模型小鼠中，观察到髓鞘节段的长度变化频率显著升高，且在OLs数量保持恒定的情况下，髓鞘长度改变会导致动作电位传导速度的变化[24,25]。

1.3 脱髓鞘或髓鞘回缩：

通过双光子成像，研究者们观察到在成年小鼠大脑皮层上，OLs以及相应的髓鞘可在50 d内保持稳定[5]。对成年小鼠大脑的成熟OLs进行稀疏标记和命运追踪，在2月龄时诱导荧光表达，观察发现，成熟的OLs以及髓鞘的密度能够在至少6个月内维持稳定。但髓鞘的稳定存在也并非永恒事件。随着年龄的增长，各个脑区的髓鞘数量出现不同程度的减少。从8月龄到20月龄，胼胝体区域已形成的髓鞘会减少大约10%;而在运动皮层和视神经上则可减少大约30%[20]。

1.4 已存在的成熟OLs形成新的髓鞘：

在健康的大脑中，成熟的OLs一旦形成了髓鞘后基本保持稳定，新的髓鞘往往由OPCs分化而来的新形成的OLs产生[20,26]。但在疾病或损伤状态下，已存在的OLs也能够形成新的髓鞘。利用在体成像技术，研究者们发现，在小鼠和斑马鱼的中枢神经系统脱髓鞘损伤后的髓鞘修复过程中，已存在的OLs能够产生新的髓鞘，但其主要的髓鞘再生方式仍为OPCs分化后形成髓鞘[26]。但值得注意的是，由受到损害仍存活下来的OLs产生的髓鞘往往不能够保持，且可能错误地包裹神经元的胞体[26]。

2、认知功能改变对髓鞘动态变化的影响

近期研究表明，髓鞘的动态变化是为了适应神经功能的改变或满足习得新技能需要。多个研究证实，当小鼠进行新任务学习时或暴露于丰容后的环境中，OPCs的增殖和分化水平均增强[12,14,17]。最新的观点将少突谱系的相关适应性改变视作神经可塑性的一种表现形式。

2.1 感觉输入改变对少突谱系的影响：

减少或增加感觉输入都会对小鼠的少突谱系产生影响。将成年小鼠饲养于悬挂串珠的丰容环境中，会增加躯体感觉皮层的新生OPCs数量及其分化；但将小鼠移出丰容环境32 d后检测，却发现新生OLs的数量并未增加，说明并非所有新形成的OPCs都能够成功分化，并整合进入神经环路[19,27]。与之一致的是，通过长时程活体双光子观察发现，在中年小鼠大脑内(8～14月龄),仅有22%的新生OLs能够稳定存在，随着OPCs时期的特异性标记物神经元-神经胶质抗原2(neural/glial antigen 2, NG2)表达下调，新生OLs将在1.8 d内死亡[12]。丰容环境能够将成功整合入神经环路的新生OLs增加5倍，虽然这些细胞仅占少突谱系细胞族群的1%,但却能形成数百个新的髓鞘节段，以满足神经功能需求[12,28]。

剃须实验是经典的小鼠感觉剥夺模型，在不同发育时期进行剃须会对OPCs和髓鞘造成不同的影响。出生后3～6 d(P3～P6)剃须会增加桶状皮层新生OPCs的数量，但P6～P12、P0～P30或是P30～P60进行剃须实验，则会造成髓鞘形成减少。但令人意外的是，在成年后(P60～P90)进行剃须实验，却会导致桶状皮层髓鞘形成增多[29,30]。社交隔离实验也是剥夺模型的一种，单独饲养的小鼠表现出髓鞘变薄，髓鞘相关基因下调及髓鞘数量变少等一系列变化，但少突谱系细胞的数量并未改变，提示社交隔离影响的是髓鞘形成过程而非OPCs的增殖和分化[26,31～33]。

2.2 学习记忆过程中的髓鞘动态变化及功能意义：

习得新技能不仅能够改变神经元结构和功能，也能够影响少突谱系细胞的活动。物品获取训练能够增加感觉运动皮层OPCs的增殖及分化[20]。在复杂转轮实验中，训练后4 d即可观察到胼胝体区域新生的OPCs数量增多，3周后5-乙炔基-2’-脱氧尿苷(5-ethynyl-2’-deoxyuridins, BrdU)标记能观察到新生OPCs分化为成熟的OLs[14]。研究者们在观察中也总结了髓鞘可塑性变化的一些特点。例如，运动活动对于髓鞘的影响具有脑区特异性。跑步训练只能增加运动皮层及其相关脑白质区域的新生OLs数量，但不能影响视神经的OLs数量[34]。对小鼠进行水迷宫训练后用EdU标记新生细胞，发现EdU阳性的OLs在28 d后出现在小鼠前额叶皮质、胼胝体及前扣带回区域[35,36]。另外，与传统观念中的“OPCs先增殖再分化”不同，已存在OPCs可直接进入分化阶段从而形成新的OLs。通过对进行前肢获得训练的小鼠长达4周的在体成像发现，运动皮层内90% OPCs直接进入分化，而不是先经历增殖过程[21];其他区域OPCs增殖增多，可以补充因为直接分化导致的OPCs数量下降[14～16]。除此之外，学习过程还会影响已存在的髓鞘节段，造成髓鞘节段收缩，为神经元轴突提供更多生长和可被髓鞘修饰的空间[37]。

髓鞘动态变化也发生在记忆获得过程中。恐惧记忆实验后24 h内即可观察到前额叶皮质及基底外侧杏仁核区域EdU及少突胶质细胞系转录因子2(oligodendrocyte lineage transcription factor 2,Olig2)双阳性新生细胞增多，恐惧刺激后30 d, 前额叶皮层髓鞘化轴突数量增多，EdU+Olig2+细胞仍持续增多，但基底外侧杏仁核EdU+Olig2+细胞数量则未见明显改变，这些结果提示，恐惧记忆引发的髓鞘形成具有区域特异性，并且并非所有新生OLs都能够稳定存在[16]。

鉴于髓鞘在学习记忆过程中发生了相应改变，那么是否髓鞘形成的改变也能够影响认知功能呢?通过一系列促进和抑制OLs分化和髓鞘形成的干预手段，本课题组及其他研究者们的研究均发现，新髓鞘形成是学习记忆所必需的[6,15,16,38]。髓鞘调节因子(myelin regulatory factor, MYRF)和Olig2是调控OPCs分化和髓鞘形成的关键分子，通过敲除OPCs中的MYRF和Olig2,能够抑制新生髓鞘的形成，同时降低小鼠在运动技能学习和空间记忆相关行为学实验中的成绩[6,14～16]。有趣的是，条件性MYRF敲除仅能阻止30 d后的条件性恐惧记忆提取，但对24 h后的记忆提取没有影响。这一结果提示，新生髓鞘的形成可能是长时程恐惧记忆的巩固或提取所必需的，但不影响短时程记忆[16]。类似地，水迷宫实验表明，阻止新生髓鞘的形成会损伤长期空间记忆的提取[6,38]。那么，是否能够通过干预髓鞘形成改善学习记忆功能障碍呢?答案是肯定的。研究者们发现，通过敲除OPCs的毒蕈碱受体1(muscarinic M1 receptors, M1R)或使用促髓鞘形成药物(clemastine)能够增加成年或老龄小鼠大脑的髓鞘形成，并且改善老化相关的认知功能下降，帮助任务相关的长时程记忆的储存[6,38]。综上所述，这些研究证实了髓鞘形成能够调节认知功能。

2.3 阿尔茨海默病中的髓鞘动态变化：

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种以进行性的认知功能障碍和学习记忆能力减退为表现的神经退行性疾病。除了神经元丢失和突触连接紊乱，近年来的多项研究揭示了AD发生发展过程中脑白质相关的变化。单细胞测序和全基因转录组学分析表明，AD大脑内OLs和髓鞘相关基因的表达异常最为显著[39],且OLs相关基因表达会受β淀粉样蛋白(amyloid-β, Aβ)沉积的影响，表明或许在AD大脑中发生了髓鞘的异常变化。事实上，有一系列研究都证明了这一观点。研究者们发现，AD大脑内存在髓鞘相关的多种类型的改变：在AD患者及AD模型小鼠脑内均能观察到Aβ斑块相关的髓鞘丢失及髓鞘结构异常，OLs数量减少，髓鞘相关基因下调等表现，AD模型小鼠脑内则能发现OPCs增殖和成熟增多[40～42]。进一步地，通过构建能够在AD小鼠中标记新生髓鞘的APP/PS1; NG2-CreErt; Tau-mGFP报告基因小鼠，我们的研究结果显示，AD小鼠大脑髓鞘广泛丢失，导致其内源性髓鞘形成代偿性增多(图2),但髓鞘总量依然呈减少态势 (图1);通过条件性敲除髓鞘形成负性调控因子M1R或是促髓鞘形成药物clemastine处理，增加AD小鼠大脑髓鞘形成(图3),能够缓解AD大脑髓鞘退化，并明显改善AD相关的认知功能障碍[38]。这一结果表明，促进髓鞘更新可能成为治疗AD相关神经功能障碍的有效手段。

图2 AD小鼠大脑内新生髓鞘形成增多[38]

图3 条件性敲除M1R促进AD小鼠大脑髓鞘形成[38]

3、丞待解决的问题与展望

本综述中，我们总结了成年后髓鞘动态变化的多种表现形式，以及认知功能相关活动及疾病中的髓鞘和少突谱系细胞的相关变化。越来越多的证据表明，CNS的髓鞘动态变化在维持正常神经功能中起到关键作用。但不得不承认的是，还有很多与之相关的科学问题等待我们去解决。例如，神经元活动通过何种机制影响以及调控髓鞘形成?新生髓鞘节段的出现是否具有特定的规律?髓鞘的改变是否在神经退行性疾病的初期，甚至是疾病发生前就已经出现?未来，对髓鞘动态变化更深入的研究或将扩宽我们对大脑神经功能的理解，操纵髓鞘和少突胶质细胞的新方法可能为开发新的神经退行性疾病防治策略铺平道路。

基金资助:科技创新2030-“脑科学与类脑研究”重大项目(2021ZD0201700); 国家自然科学基金(3220070774); 全国博士后创新人才支持计划(BX20220396);

文章来源:陈婧菲,肖岚.髓鞘动态变化及其在阿尔茨海默病认知功能障碍中的作用[J].解剖学报,2024,55(04):379-385.