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动物固有免疫系统的研究
摘要：固有免疫系统广泛存在于多细胞动物中，是多细胞动物长期为适应外界环境和抵抗病原入侵而逐渐形成和完善的防御体系，与皮肤、黏膜共同构成了动物机体抵抗感染的防疫屏障。文章介绍了动物固有免疫系统的免疫记忆和形成机制研究进展情况,提出需要深入研究的方向,为明确疾病的发病机理和疫苗研发提供新的思路。
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1、固有免疫系统简介
固有免疫系统广泛存在于多细胞动物中，是多细胞动物长期为适应外界环境和抵抗病原入侵而逐渐形成和完善的防御体系，与皮肤、黏膜共同构成了动物机体抵抗感染的防疫屏障。主要包括：吞噬细胞、自然杀伤细胞(NK)、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、M细胞等先天免疫细胞。这些先天免疫细胞的表面均存在着模式识别受体(PRRs),能够识别病原体相关分子模式(PAMPs),从而区分非自身机体的病原微生物,进而启动免疫应答，清除病原体。PRRs主要包括Toll样受体(TLRs)、核苷酸结合寡聚化结构域受体(NLRs)、视黄酸/维甲酸诱导基因Ⅰ样受体(RLRs)、胞质中的DNA识别受体、NOD样受体、RIG-Ⅰ样受体、C型凝集素样受体(CLRs)。TLRs是最早被发现的PRRs。目前已经在人体中发现了10种TLRs,在小鼠体内发现了12种TLRs,可分别识别不同的PAMPs。TLR 1、2、4、5、6、10表达位点在细胞表面；TLR 3、7、8、9表达在细胞质中的细胞器膜上，可以识别核酸的PAMPs。NLRs是细胞质内的识别受体，能够识别细胞内细菌的肽聚糖和脂多糖等多种组分，同时广泛参与机体的炎症反应。RLRs分布于胞质内，是重要的抗病毒识别受体。视黄酸诱导基因Ⅰ(RIG-Ⅰ)、黑素瘤分化相关基因5(MDA5)、遗传学和生理学实验室蛋白2(LGP2)均是RLRs家族中的成员。该类受体可识别细胞内的病毒RNA或其复制中间产物，在抗病毒固有免疫中起到至关重要的作用。DNA识别受体主要包括环鸟苷酸-腺苷酸合成酶(cGAS)、DNA依赖的干扰素调节因子激活物(DAI)、黑色素瘤缺乏因子(AIM2)、干扰素诱导蛋白16(IFI16)、RNA/DNA解旋酶(DHX9、DHX36、DDX60、DDX41)、DNA依赖蛋白激酶(DNA-PK)、MRN复合物(MRE11)等。此类受体发现较晚，主要存在于胞质中，部分存在于细胞核(如IFI16、DNA-PK、MRE11)。另外还有其他一些受体家族，如清道夫受体、甲酸基多肽受体、补体受体等。
2、固有免疫系统的免疫记忆
近年来的研究发现，并非只有获得性免疫才能产生免疫记忆。天然免疫细胞(如单核细胞、巨噬细胞、NK细胞)能够针对相同或无关病原体再刺激产生增强或减弱的免疫反应，如炎性介质分泌增加，这种现象被定义为受训后免疫(TI)。与获得性免疫不同的是，TI虽然具有记忆性，但是持续时间较短，只有数周或者数月。在固有免疫细胞生命周期较短的情况下，如何维持TI的长期性记忆是当前免疫学研究的前沿。造血干/祖细胞(HSPC)能向髓系祖细胞分化并不断产生固有免疫细胞，故认为HSPC可能也存在TI现象。目前对这方面的研究还较少，但深入探究该科学问题将为免疫调控机制及动物(包括人)疾病发病机理研究提供新的见解。其机制涉及表观遗传学和代谢重编程等。
2.1 NK细胞免疫记忆
NK细胞是固有免疫系统的重要成员，具有快速产生效应因子和杀死病毒感染细胞或肿瘤细胞的能力。NK细胞的免疫记忆在半抗原诱导的超敏反应中被发现，小鼠肝脏内的CXCR6+NK细胞可介导抗原特异性超敏反应。巨细胞病毒(CMV)感染小鼠可以诱导NK细胞向记忆性NK细胞分化，释放细胞因子，促进NK细胞清除CMV。利用人源化免疫系统的小鼠模型与人体试验发现，人体NK细胞也能形成抗原记忆。艾滋病病毒(HIV)抗原免疫的小鼠肝脏NK细胞在遇到呈现HIV蛋白的DC细胞会产生应答反应，但对无关病毒和蛋白无应答。这些均证明NK细胞能够记忆接触过的病原体，并且呈现类似获得性免疫记忆的特异性的记忆特征。此外，记忆NK细胞也具有非特异性的记忆特征：卡介苗(BCG)免疫的人NK细胞在体外接受结核杆菌或其他不相关的病原体刺激时，可产生更强的细胞因子应答；小鼠实验显示BCG疫苗的免疫能抵抗白色念珠菌的感染，这种保护作用部分依赖于产生免疫记忆的NK细胞。
2.2循环单核细胞/巨噬细胞免疫记忆
相关研究表明，β葡聚糖或BCG驯化人的外周血单核细胞7 d后，采用脂多糖(LPS)等刺激、驯化的单核细胞可以产生(相较于非驯化的单核细胞)更强的细胞因子应答。BCG免疫人体后分离的单核细胞在体外接受微生物刺激时也可产生增强的应答反应，与BCG的非特异性保护相关，证明在人体内单核细胞可以被驯化产生免疫记忆。
2.3造血干细胞免疫记忆
研究显示，系统性固有免疫记忆由造血干细胞介导，小鼠腹腔内注射β-葡聚糖24 h后即可提高其骨髓细胞生成并可持续至4周。过继转移β-葡聚糖驯化的小鼠造血干细胞后，可提高髓系前体细胞数量，促进长期的骨髓细胞生成。造血干细胞产生免疫记忆后可不断补充分化为具有免疫记忆的单核细胞，使相应的免疫记忆由3～4 d延长至数月，从而产生1种持续的保护作用。
2.4组织巨噬细胞免疫记忆
组织巨噬细胞相较于外周单核细胞寿命更长，能维持更长的记忆时间，并且可不依赖造血干细胞及单核细胞单独介导免疫记忆。肺泡巨噬细胞(AMs)起源于胚胎，代谢更替缓慢，状态稳定，急性呼吸道腺病毒感染后可诱导记忆AMs。在肺炎链球菌和大肠杆菌等细菌感染时，快速诱导趋化因子和中性粒细胞募集而对抗细菌感染。神经小胶质细胞是中枢神经系统的组织巨噬细胞，当被病毒或细菌感染刺激后，对再次感染的危险信号产生更强的免疫应答，表现为免疫记忆的特征。
3、固有免疫记忆形成机制
3.1增强的免疫细胞因子
固有免疫细胞记忆的1个显著的特征是经过刺激驯化后，记忆细胞再接受类似刺激时细胞因子、趋化因子或免疫防御相关效应因子反应增强，免疫防御功能增强。肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-1β(IL-1β)等被证实是介导固有免疫记忆的主要细胞因子。记忆性NK细胞表现为受到再次刺激时肿瘤坏死因子-γ(IFN-γ)表达增强。效应CD8+ T细胞分泌的IFN-γ是AMs免疫记忆形成的关键分子。
3.2增强的病原相关分子模式受体的表达
记忆性细胞在受到再次刺激时发生更快、更强的应答，其表面的病原相关分子模式受体识别病原体并激活是关键的第1步。鼠巨细胞病毒(CMV)可驯化记忆NK细胞高表达Ly49H受体，该受体是特异性识别抗原的关键。黄热病毒疫苗免疫的人NK细胞可以高表达Toll样受体3(TLR3)、Toll样受体9(TLR9),以及细胞激活的标志——细胞表面糖蛋白(CD69)和白细胞抗原DP(HLA-DP);腺病毒驯化的记忆AMs高表达主要组织相容性复合体-Ⅱ(MHC-Ⅱ);BCG驯化的记忆单核细胞高表达核苷酸结合寡聚化结构域蛋白2(NOD2)受体。驯化后的固有免疫细胞，其细胞表面病原相关分子模式受体的高表达赋予记忆细胞对2次刺激更快、更强的反应能力。
3.3表观遗传重编程
不同细胞类型之间的异质性取决于不同的基因表达模式，而不同的基因表达模式又取决于表观遗传信息的调控。有研究认为，固有免疫记忆主要通过驯化固有免疫细胞全基因的组蛋白表观遗传重编程而储存记忆。组蛋白修饰可影响组蛋白与DNA双链的亲和性，改变染色质的疏松和凝集状态，进而影响转录因子等调节蛋白与染色质的结合而调节基因的表达。组蛋白3第27位赖氨酸乙酰化(H3K27ac)以及组蛋白3第4位赖氨酸的三甲基化(H3K4me3)等是染色质转录活化的标志，而β葡聚糖驯化单核细胞可引起广泛基因的H3K4me3和H3K27ac修饰，从而使TNF-α、IL-1β等宿主防御基因的启动子区域带上了转录活化的记忆标签，当再次受到刺激时可迅速活化，更快地产生增强的细胞因子表达。
3.4免疫细胞的代谢重编程
细胞代谢供能途径改变称为“代谢重编程”,免疫细胞代谢对免疫细胞生长、分化及其免疫效应的发挥至关重要。固有免疫细胞代谢途径包括糖酵解、胆固醇代谢、谷氨酸代谢等途径的改变，在固有免疫记忆中也具有重要作用。β葡聚糖诱导的固有免疫记忆中，通过蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白/低氧诱导因子-1α(AKT/mTOR/HIF-1α)通路调控糖代谢从氧化磷酸化切换到有氧糖酵解，被认为是β-葡聚糖诱导的单核细胞记忆的代谢基础。当免疫记忆驯化过程中糖酵解途径被抑制后，细胞的表观遗传修饰及免疫记忆均被抑制。细胞代谢的改变不仅是细胞能量需求增强的体现，其代谢中间产物是表观遗传学修饰中一些重要的酶的辅因子和底物。糖酵解过程中产生的乙酰辅酶A为组蛋白乙酰化提供材料;三羧酸循环中间产物延胡索酸的积累可抑制组蛋白脱甲基酶，进而调控表观的改变，介导免疫记忆。除了葡萄糖代谢通路，其他代谢通路(如胆固醇合成通路)在人巨噬细胞形成免疫记忆的过程中同样发挥重要作用。β-葡聚糖刺激后，胆固醇合成通路中的关键中间产物甲戊酸盐(Mevalonate)是诱导形成免疫记忆的必要条件。因此，免疫细胞代谢重编程作为免疫刺激与表观遗传学的重要链接，是固有免疫记忆的机制之一。
4、小结与展望
以表观遗传修饰为机制、增强的细胞因子应答为特征的固有免疫记忆是多细胞动物的宿主防御的基本特征。其概念的提出丰富了免疫记忆领域的研究，并且为炎症、宿主防御、肿瘤、疫苗等的研究提供了新的思路。然而在这个新兴的领域仍有许多悬而未决的问题需要进一步探索：(1)固有免疫记忆形成的分子机制仍需全面深入阐述；(2)激发固有免疫记忆的物质基础是什么，其是否可作为调控固有免疫记忆的工具；(3)固有免疫记忆的识别机制，其识别是否存在类似获得性免疫记忆的特异性；(4)固有免疫记忆在疾病发生中的作用仍需深入探索；(5)探索基于诱导或调控固有免疫记忆的治疗疾病的方法，如何在疫苗设计中激活固有免疫记忆以增强疫苗的保护效果和抵抗感染或治疗癌症，如何在炎症性疾病中调控或抑制固有免疫记忆的形成进而抑制疾病的发生发展。通过进一步深入研究，阐明固有免疫记忆的调控机制将为感染性疾病、免疫缺陷病及炎症等疾病的发病机理研究以及新型疫苗的研发提供新视角。
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文章来源：毕文文,陈国权,张黔东,王娜,梅世慧,周碧君,程振涛,王开功,文明.动物固有免疫系统的免疫记忆研究进展[J].贵州畜牧兽医,2021,45(04):59-63.
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KMT2基因是肌酸激酶（CK）的亚基亚型之一，是细胞能量稳态的基础，CKMT1和CKMT2是线粒体CK(MtCK），位于线粒体的外周膜间空间，用于建立内膜与外膜之间永久性接触[1]。在脊椎动物中，CKMT2主要表达于横纹肌组织，如心肌、骨骼肌和大脑等[2]。
2024-01-09
随着生命科学和生物技术的不断进步，基因编辑技术已经成为一种强大的工具，用于疾病研究、治疗和防疫工作。在动物疾病模型的构建和应用中，基因编辑技术为研究人员提供了独特的机会，以深入了解疾病的发病机制，开发新的治疗方法，以及改进防疫措施。
2024-01-09
BE理念是成果导向教育的简称，亦称能力导向教育、目标导向教育或需求导向教育，是职业教育教学的重要理念。其核心是以学生为中心、成果为导向、持续改进。在教学中想让学生取得的学习成果是什么，为什么让学生取得这样的学习成果，如何有效帮助学生取得这些学习成果，如何知道学生已经取得了这些学习成果[1]。
2023-12-29
动物园饲养员在工作中可能遭受动物的咬伤，这可能对他们的心理造成较大的影响。在这种情况下，进行安全防护及伤后心理护理对于帮助饲养员恢复和调整至关重要。动物园被咬伤饲养员的个人防护和被咬伤后心理护理不仅关乎他们个人的心理健康，也与他们的职业生涯和幸福感密切相关。通过给予他们安全防护装备的选择、安全防护知识的培训与指导，被咬伤后情绪调节和情感表达的支持，提供心理疏导和心理治疗的帮助，以及推动心理康复和复原的措施，可以帮助他们重新获得内心的平静和坚强。
2023-12-19
据统计，62%的人类传染病都是经由动物向人类传播的[1]，通过流行病学调查，发现感染禽流感的患者往往与病禽有接触史，所以无害化处理病害动物是阻断人兽共患病传播的有效措施[2]。如果是重大动物疫病或人畜共患病病原传播，就有可能引发重大动物疫情或人畜共患病疫情，威胁生态环境安全，危害公共卫生安全，影响畜牧养殖业的健康发展。随着养殖规模的不断扩大，病死动物科学无害化处理的重要性愈加明显。
2023-12-13
细菌生物被膜是指细菌黏附在接触表面后，分泌多糖、脂蛋白和纤维蛋白等物质将其包裹，形成由细菌汇聚而成的膜样物[1]。大肠杆菌常以浮游态和生物被膜态形式生存，以生物被膜形式存在的大肠杆菌在临床上常引起慢性、持续性和反复性感染，加大大肠杆菌性疾病的治疗难度[2]。
2023-11-30
牦牛是重要的大型哺乳动物[1]，主要分布在3 000～5 000 m的高海拔地区[2]。作为我国高海拔地区畜牧业中的优势畜种[3]，牦牛为应对高原地区的极端环境和天然草场的季节性变化形成了适应能力强和生命力顽强等的各种适应机制[4]，牧民的衣食住行都与其紧密相关[5,6]。由于牧民对牦牛品种繁殖等知识相对缺乏，饲养管理方式落后，造成了牦牛的选育水平普遍不高[7]，进而限制了牦牛的生长发育，这就使得牦牛的经济价值不能得到应有的体现。
2023-11-29
官表面出现中度至重度多灶性至融合性脓性肉芽肿性腹膜炎、大量腹水积聚为主要特征。FCoV多感染家养或野生的不同年龄段的猫科动物[3]。FCoV有高度的传染性，主要通过粪-口途径传播。根据病毒中和抗体反应和跨膜棘突基因(S)编码的氨基酸序列的差异性，FCoV分为2种血清型，即猫冠状病毒Ⅰ型(FCoV Ⅰ)和猫冠状病毒Ⅱ型(FCoV Ⅱ)型[4]。
2023-11-23
片形吸虫隶属于复殖目的片形科片形属，是反刍动物体内的常见寄生虫。牛、羊等动物感染片形吸虫后因肝脏功能紊乱导致生产力下降，给畜牧业造成较为严重的经济损失[1]。肝片形吸虫还可感染人，全球有高达9 000万人面临片形吸虫感染的风险[2]。
2023-11-23
利用具物种特异性及在生物之间稳定遗传的基因——核糖体小亚基RNA(ribosomal small subunit, SSU rRNA)基因对从云南某鸵鸟养殖合作社获取不同年龄段的鸵鸟粪便样品进行芽囊原虫检测和分子鉴定[4],利用生物信息学方法构建其系统发育进化树，并利用统计软件进行差异显著性分析。本研究成果将为云南省鸵鸟源芽囊原虫的遗传变异研究及风险因素评估提供参考依据。
2023-11-23
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