首页 > 论文范文 > 医药卫生论文 > 肿瘤科论文 > 肺癌论文 > 血清离子对免疫检查点抑制剂治疗非小细胞肺癌疗效影响

血清离子对免疫检查点抑制剂治疗非小细胞肺癌疗效影响

2024-09-12 74 上传者：管理员

摘要：目的探讨血清钾、钠、氯离子浓度对接受免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者疗效影响。方法回顾性分析2017-06-01-2023-06-01在北京航天总医院行ICI单药或联合治疗的149例Ⅲ期或Ⅳ期NSCLC患者临床资料，根据疗效分为客观缓解[完全缓解（CR）+部分缓解（PR）]组（51例）和非客观缓解[疾病稳定（SD）+疾病进展（PD）]组（98例）以及疾病控制（CR+PR+SD）组（105例）和PD组（44例）,采用独立样本t检验比较组间治疗前后血清钾、钠、氯离子差异。Cox单因素和多因素比例风险回归模型分析无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）相关因素。结果 CR+PR组和SD+PD组，组间各离子指标差异无统计学意义。与PD组相比，CR+PR+SD组pre-Na+（141.8±4.4 vs 139.9±5.6;t=2.289,P=0.024）、post-Na+（141.0±4.6 vs 139.0±5.5;t=2.152,P=0.035）、post-Cl-（103.2±3.1 vs 101.6±4.4;t=2.285,P=0.026）和post-Na++Cl-（244.3±6.7 vs 240.6±9.3;t=2.706,P=0.008）较高。Cox单因素回归分析结果显示，pre-Na+<137 mmol/L[HR（95%CI）为1.591（1.027～2.464）,P=0.038]和pre-Cl-<101 mmol/L[HR（95%CI）为1.571（1.056～2.336）,P=0.026]是较短PFS的危险因素；pre-Na+<137 mmol/L[HR（95%CI）为1.971（1.170～3.321）,P=0.011]、（pre-Na++Cl-）<241 mmol/L[HR（95%CI）为1.703（1.070～2.713）,P=0.025]和post-Na+<137 mmol/L[HR（95%CI）为1.687（1.061～2.684）,P=0.027]是较短OS的危险因素。Cox多因素回归分析结果提示post-Na+<137 mmol/L[HR（95%CI）为1.632（1.010～2.639）,P=0.046]是较短OS的独立危险因素。结论接受ICI治疗的NSCLC患者中较高血清钠离子和氯离子浓度预示着较好的预后结果。

关键词：
免疫检查点抑制剂
支柱药物
肿瘤突变负荷
血清离子
非小细胞肺癌
加入收藏

肺癌是癌症相关死亡的主要原因之一[1]。免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICI)为治疗晚期非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer, NSCLC)较先进的支柱药物[2],然而并不是所有患者对ICI治疗有反应[3]。目前预测ICI治疗肺癌的生物标志物主要为程序性死亡配体-1(programmed death-ligand 1 ,PD-L1)蛋白表达和肿瘤突变负荷(tumor mutational burden, TMB),但不是所有的检测结果和疗效完全一致，且受到样本、价格、试验设备及检测方法等多种实际问题制约[3]。肿瘤的产生和抗肿瘤免疫系统受到多种因素的影响，钾、钠、氯离子是人体的重要组成部分，这些离子参与肿瘤的发生、发展和免疫的全过程，但离子浓度不同倾向于促肿瘤还是抗肿瘤还需进一步探讨[4]。本研究探索血清钾、钠、氯离子与ICI治疗晚期NSCLC预后的关系。

1、对象与方法

1.1病例选择及一般资料

回顾性分析2017-06-01-2023-06-01在北京航天总医院行ICI治疗的149例NSCLC患者临床资料，其中，女25例，男124例；年龄40～88岁，平均年龄(66.4±9.0)岁。纳入标准：(1)经气管镜和肺穿刺活检病理确诊为NSCLC;(2)根据2017年美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer, AJCC)第8版分期标准，临床分期为Ⅲ期或Ⅳ期；(3)经ICI单药或联合治疗；(4)影像学有可评估的病灶。排除标准：(1)临床资料不完整；(2)患有垂体瘤和嗜铬细胞瘤等影响血清离子的疾病。

临床资料内容包含性别、年龄、病理、临床分期、东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)体力评分、ICI药物名称、治疗线数、联合治疗方案、PD-L1肿瘤比例评分(tumor proportion score, TPS)、实体瘤疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumors, RECIST)评估结果、无进展生存期(progression free survival, PFS)、总生存期(overall survival, OS)以及ICI首次治疗前1周内和治疗后3～6周的血清钾、钠、氯离子浓度，如多线使用ICI治疗，仅对第1次使用ICI治疗进行分析。本研究经北京航天总医院伦理委员会批准[(2023)临床(08)],并签署患者知情同意书。

1.2治疗方案

ICI药物包括：帕博利珠单抗(默沙东公司)200 mg, 1次/3周；纳武利尤单抗(百时美施贵宝公司)3 mg/kg, 1次/2周；信迪利单抗(信达生物制药有限公司)200 mg, 1次/3周；卡瑞利珠单抗(苏州盛迪亚生物有限公司)200 mg, 1次/3周；替雷利珠单抗(广州百济神州生物制药有限公司)200 mg, 1次/3周；阿替利珠单抗(罗氏)1 200 mg, 1次/3周；舒格利单抗(基石药业)1 200 mg, 1次/3周；度伐利尤单抗(英国阿斯利康有限公司)10 mg/kg, 1次/2周。化疗药物包括：卡铂(齐鲁制药有限公司),顺铂(齐鲁制药有限公司/江苏豪森药业股份有限公司),培美曲塞(美国礼来公司),白蛋白紫杉醇(石药控股集团有限公司),吉西他滨(美国礼来公司)。具体治疗方案包括：卡铂(AUC=5)或顺铂(75 mg/m2)d1+培美曲塞(500 mg/m2)d1,静脉滴入；卡铂(AUC=5) d1+白蛋白紫杉醇(100 mg)d1、d8和d15,静脉滴入；卡铂(AUC=5)或顺铂(75 mg/m2)d1+吉西他滨(1 000 mg/m2)d1和d8,静脉滴入。每3周为1个周期。抗血管生成药物为贝伐珠单抗注射液(罗氏)15 mg/kg,静脉滴入，1次/3周。

1.3研究方法和疗效评估

血清K+、Na+、Cl-浓度由北京航天总医院检验科进行检测，Na++Cl-为Na+和Cl-浓度之和，治疗前的结果标记为pre-K+、pre-Na+、pre-Cl-、pre-Na++Cl-,治疗后的检测结果分别标记为post-K+、post-Na+、post-Cl-、post-Na++Cl-,治疗后较治疗前变化结果标记为△K+、△Na+、△Cl-、△Na++Cl-。

免疫治疗8周后进行CT检查，根据RECIST1.1版进行评估，分为完全缓解(complete response, CR)、部分缓解(partial response, PR)、疾病稳定(stable disease, SD)及疾病进展(progressive disease, PD),客观缓解为CR+PR,疾病控制为CR+PR+SD,计算客观缓解率(objective response rate, ORR)及疾病控制率(disease control rate, DCR)。PFS定义为治疗开始到

疾病进展或者死亡的时间。OS定义为治疗开始到死亡时间。149例患者，根据疗效分为客观缓解(CR+PR)组51例和非客观缓解(SD+PD)组98例，以及疾病控制(CR+PR+SD)组105例和PD组44例。

1.4随访

通过复诊或电话对患者进行随访。随访截至2024-01-01或患者死亡，随访时间为2～73个月，中位随访时间为22个月，3例失访。

1.5统计学方法

使用SPSS26对数据进行统计学分析。采用夏皮洛-威尔克检验(Shapiro-Wilk,S-W)对计量资料进行正态性检验，符合正态分布的计量资料以

表达，采用独立样本t检验，定性资料以n表达，采用χ2检验。采用Kaplan-Meier方法绘制生存曲线。受试者工作特征(receiver operation characteristic curve,ROC)曲线计算cutoff值。PFS和OS相关因素分析采用Cox单因素和多因素比例风险回归模型。检验水准α=0.05(双尾)。

2、结果

2.1临床特征

所有患者ORR为0.342(95%CI为0.265～0.419),DCR为0.705(95%CI为0.631～0.779),中位PFS为8.0(95%CI为6.097～9.903)个月，中位OS为28(95%CI为21.313～34.687)个月。与PD组相比，CR+PR+SD组平均年龄较高，鳞、ECOG评分0～1分、一线治疗以及有不良反的比例更高，其余临床特征比较差异无统计学意义。见图1和表1。

2.2不同预后组血清离子分析

本研究各离子指标均符合正态分布。CR+PR组和SD+PD组间各离子指标差异无统计学意义。与PD组相比，CR+PR+SD组pre-Na+、post-Na+、post-Cl-和post-Na++Cl-均较高，2组间其余离子指标差异无统计学意义。见表2。

2.3 PFS和OS与临床特征及血清离子相关性

ROC曲线分析PD、CR+PR+SD 2组治疗后离子浓度确定cutoff值，K+为4 mmol/L(AUC=0.468,P=0.537),Na+为137 mmol/L(AUC=0.607,P=0.040),Cl+为101 mmol/L(AUC=0.610,P=0.034),Na++Cl-为241 mmol/L(AUC=0.614,P=0.028)。Cox单因素回归分析结果显示，pre-Na+<137 mmol/L、pre-Cl-<101 mmol/L是较短PFS的危险因素；pre-Na+<137 mmol/L、(pre-Na++Cl-)<241 mmol/L、post-Na+<137 mmol/L是较短OS的危险因素(表3)。Cox多因素回归分析结果提示post-Na+<137 mmol/L是较短OS的独立危险因素(表4)。

3、讨论

程序性死亡受体-1(programmed death 1,PD-1)是表达于T淋巴细胞表面的一种T细胞抑制受体，其可以有效限制病理性免疫反应，但当肿瘤细胞表达PD-L1时，与PD-1结合便能抑制抗肿瘤免疫反应，发生肿瘤免疫逃逸[5]。抗PD-1单克隆抗体和抗PD-L1单克隆抗体属于ICI,分别能够竞争性的与PD-1和PD-L1结合，从而促进CD8+T淋巴细胞杀伤肿瘤细胞，肿瘤细胞膜通透性被改变，细胞渗透压发生变化，从而死亡[6]。ICI具有毒性小、疗效佳的特点，成为当下治疗肿瘤的利器，但是并非所有的患者都能从ICI治疗中获益，目前尚缺乏理想的疗效预测标志物[7]。目前PD-L1 TPS和TMB是临床应用较为广泛的预测ICI疗效的标志物[8-10]。但是仍有PD-L1 TPS高表达的NSCLC患者经ICI治疗没有获得理想的预后[11]。也有研究不支持TMB的预测价值[12]。这些提示可能多重因素共同影响ICI治疗预后，需要进一步探索[13-14]。

图1免疫检查点抑制剂治疗非小细胞肺癌生存曲线

表1149例非小细胞肺癌患者临床资料

表2不同预后组的离子指标比较

表3149例非小细胞肺癌患者无进展生存期和总生存期Cox单因素回归分析

表4149例非小细胞肺癌患者无进展生存期和总生存期Cox多因素回归分析

离子是人体的重要组成部分，研究者发现实体瘤比周围软组织具有更高的Na+、Cl-和K+浓度，但不清楚离子浓度的改变是肿瘤活性的直接原因，还是其他关联关系[15]。离子在肿瘤的发生、发展和肿瘤免疫的过程中扮演重要角色，但不同离子浓度促进肿瘤或抑制肿瘤的观点尚不统一。离子是维持细胞内外渗透压的关键物质，细胞的离子变化导致水的渗透运动，从而出现细胞肿胀，这种现象发生在各种细胞的凋亡过程中[15],离子也影响各种先天性和获得性免疫细胞的功能。有研究认为，Na+和Cl+激发免疫反应以对抗癌症，高浓度Na+和Cl+促进T细胞活化，CD4+T淋巴细胞被激活，CD8+T淋巴细胞的免疫增强，产生抗肿瘤作用[16-18]。也有学者认为，Na+和Cl+可诱导慢性炎症反应，慢性炎症是癌症发展的标志之一[15],有研究显示，高浓度NaCl抑制T细胞的增殖，抑制CD8+T细胞的激活，抑制CD8+T淋巴细胞杀伤肿瘤细胞[19]。K+对肿瘤的影响也是双向的，研究者发现，肿瘤间质液中过量的细胞外K+具有2种矛盾的不同功能，抑制T细胞效应分化和功能，同时维持T细胞的干细胞性以增强癌症免疫治疗[20]。

离子对ICI治疗肿瘤预后的影响相关研究匮乏，一项纳武利尤单抗治疗转移性肾癌的回顾性研究结果显示，钠≥140 mmol与更好的OS和PFS以及更高的DCR相关[21]。本研究探索血清离子钾、钠、氯对ICI治疗NSCLC患者预后的预测价值。和Catalano[21]等研究结果相似，本研究结果显示较高血清Na+和Cl-浓度者可获得较好的预后结果，证明Na+和Cl-通过多种途径增强了ICI作用的肿瘤免疫过程，而血清K+浓度对ICI治疗预后没有影响。可能由于Na+和Cl-存在于细胞外，而K+主要存在于细胞内液，本研究标本血清属于细胞外液，所以仅能反应出Na+和Cl-的影响。人们通常认为盐、高血压和自身免疫性疾病等相关也可能导致罹患肿瘤[22-23],然而本研究得到的结果却是有益于肺癌的预后，未来需要更多的研究明确Na+和Cl-对各种疾病的影响，确定最有益于人体健康的区间范围。

综上所述，本研究提供临床证据证明接受ICI治疗的NSCLC患者中较高血清Na+和Cl-浓度预示着较好的预后结果。但本研究为单中心的回顾性观察性研究，样本量受限，未来需要证据等级更高的研究进一步验证。

参考文献:

[7]杜静怡,徐兴祥.晚期非小细胞肺癌免疫治疗中面临的问题[J].临床肺科杂志,2021,26(5):801-806.

[8]刘磊,李福霞,禚孝丽,等.免疫检查点抑制剂疗效预测生物标志物在非小细胞肺癌中的研究进展[J].中华肿瘤防治杂志,2022,29(22):1628-1635.

文章来源:郑清月,闫春良,赵秋红,等.血清离子对免疫检查点抑制剂治疗非小细胞肺癌疗效影响分析[J].中华肿瘤防治杂志,2024,31(17):1067-1072.