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外周血炎症指标对晚期非小细胞肺癌免疫治疗疗效的预测价值

2024-09-28 111 上传者：管理员

摘要：目的探讨外周血炎症指标对晚期非小细胞肺癌(NSCLC)免疫治疗疗效和预后的预测价值。方法回顾性分析2020年1月至2022年6月接受免疫治疗的晚期NSCLC患者107例，收集患者免疫治疗前的中性粒细胞和淋巴细胞比值(NLR)和血小板与淋巴细胞比值(PLR),根据ROC曲线确定NLR和PLR的最佳临界值，分析NLR和PLR对晚期NSCLC患者免疫治疗近期疗效和远期疗效的影响。结果 ROC曲线分析显示NLR最佳截断值为3.825,PLR最佳截断值为179;近期疗效分析表明高NLR水平组患者DCR显著低于低NLR水平组(54.3%vs 83.3%,P=0.001),高PLR水平组患者DCR亦显著低于低PLR水平组(59.0%vs 82.4%,P=0.008),但2组患者ORR差异无统计学意义(P>0.05)。Kaplan-Meier生存分析显示，低NLR水平组患者中位PFS高于高NLR水平组(11.0个月vs 6.0个月，P=0.014),低PLR水平组患者中位PFS高于高PLR水平组(11.0个月vs 6.0个月，P=0.034);低NLR水平组患者中位OS高于低NLR水平组(11.0个月vs 8.0个月，P=0.032),低PLR水平组患者中位OS高于高PLR水平组(12.0个月vs 11.0个月，P=0.045)。结论晚期NSCLC免疫治疗中，低基线水平NLR和PLR对患者免疫治疗的疗效和预后呈正相关，是预测晚期NSCLC患者免疫治疗的重要标志物。

关键词：
NLR
PLR
免疫治疗
发病率
非小细胞肺癌
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目前，无论在全球还是中国，肺癌都是发病率和死亡率最高的癌症之一[1],其中非小细胞肺癌(NSCLC)是肺癌最常见的病理类型，约占总肺癌的85%[2],很多NSCLC患者确诊时已伴有远处的转移，5年生存率<19%[1]。近年来，随着社会的进步，人们的体检意识越来越强，以及随着医学的发展，各种靶向药物的相继问世，我们在肺癌的诊断和治疗方面取得了很大的进步，晚期NSCLC的生存率得到很大的提高，但对于无基因突变及靶向治疗耐药的患者，化疗仍是主要的治疗措施，但化疗的客观缓解率(ORR)仅为15%～30%[3]。随着免疫学和分子生物学的快速发展，免疫治疗特别是PD-1/PD-L1抑制剂已被批准为无驱动基因突变的晚期NSCLC的标准治疗方案，研究显示相对于化疗，免疫治疗可明显提高生存率[4-5],但仍有许多患者不能从免疫治疗中获益，部分患者出现严重的免疫不良反应，因此需筛选出免疫治疗的最优人群以及寻找可预测疗效的相关生物标志物至关重要。肿瘤细胞PD-L1的表达、肿瘤突变负荷(TMB)和微卫星不稳定性(MSI)是现阶段预测NSCLC免疫治疗疗效最为常见的生物标志物，但检测这些生物标志物价格昂贵、耗时长，而且很多患者无法获取检测的肿瘤组织。因此通过无创简易的方式，获取外周血生物标志物是未来预测NSCLC患者免疫治疗疗效的重要途径。炎性反应是肿瘤微环境的一个重要组成部分，与恶性肿瘤的发生发展息息相关，它促进了恶性细胞的增殖和转移[6]。炎性反应不仅影响肿瘤的发展，还会影响肿瘤的治疗效果[7]。多项研究表明，肿瘤相关炎症在恶性肿瘤患者的免疫治疗中起重要的作用，可有效预测免疫治疗的疗效[8-10]。近年来外周血炎性因子与恶性肿瘤预后的关系，也有相关研究[11-14],但关于外周血炎性因子在患者免疫治疗中的疗效和预后的研究仍然较少，本研究分析外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)、血小板与淋巴细胞比值(PLR)水平与患者预后的相关性，预测外周血炎性因子对晚期NSCLC患者免疫治疗疗效的价值。

1、对象与方法

1.1调查对象

收集2020年1月至2022年6月在我院接受免疫治疗的晚期NSCLC患者临床资料。纳入标准：(1)年龄在>18岁；(2)病理证实的非小细胞肺癌；(3)临床分期为ⅢB或Ⅳ期；(4)合并其他恶性肿瘤病史；(5)完成至少1个疗程的免疫治疗。通过电子病历查询和电话随访的方式，统计患者一般临床资料，包括姓名、性别、年龄、PS评分、病理类型、TNM分期、基因检测结果、治疗方案、免疫药物及免疫治疗相关不良反应(immune related adverse events, irAEs)。首次免疫治疗前淋巴细胞计数、中性粒细胞计数和血小板计数由电子病例查询得到，并计算NLR和PLR。本研究医院伦理学会审核批准。

1.2疗效评估

对所有符合条件的患者，从初次免疫治疗到2022年8月或者到其进展日期，每4～8周进行1次影像学评估。通过CT或MRI结果进行疗效评估，评估主要包括近期疗效和远期疗效。依据实体瘤的治疗效果评价标准(RECIST 1.1),近期疗效包括完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)、客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)。PFS(无进展生存期)定义为从第1次免疫治疗开始至肿瘤进展或死亡的时间。OS(总生存时间)定义为从开始治疗至任何原因(事件)引起死亡的时间。末次随访时间是2022年08月。

1.3统计学分析

应用SPSS 26.0统计软件，计数资料采用χ2检验。绘制受试者工作特征曲线(ROC),通过计算曲线下面积(AUC),评价NLR、PLR诊断价值。取NLR、PLR的最佳截断值(Cut Off Value)判断外周血NLR、PLR预测患者疗效的临界值；生存分析采用Kaplan-Meier检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1患者临床特征

共107例患者纳入本研究，男84例，女23例；中位年龄66岁，年龄≥65岁患者58例，<65岁49例；吸烟史75例；主要患者PS评分0～1分，共102例，仅5例患者PS评分2分；Ⅲ期患者17例，Ⅳ期90例；病理分型：腺癌55例，鳞癌46例，他病理类型6例，其他病理类型包括混合型及未分型；存在EGFR突变位点的患者有8例，未行基因检测及EGFR突变阴性的患者有99例(92.5%);一线治疗即开始使用免疫药物50例，二线或以后开始使用免疫药物57例；免疫药物为PD-1抑制剂的患者90例，主要包括信迪利单抗、替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗、帕博利珠单抗和纳武利尤单抗，免疫药物为PD-L1抑制剂的患者17例，主要包括度伐利尤单抗、阿替利珠单抗和恩沃利单抗；免疫单药方案11例(10.3%),免疫联合用药96例(89.7%):联合化疗患者57例(53.3%),联合抗血管生成药物患者14例(13.1%),同时联合化疗和抗血管生成药物患者25例(23.3%)。免疫治疗中出现免疫相关副反应的患者有22例(20.6%),irAEs主要包括免疫性肺炎、皮疹、骨髓抑制、甲状腺功能减退及甲状腺功能亢进，予以对症治疗后均好转。见表1。

2.2 ROC曲线

根据患者生存状态绘制NLR和PLR的ROC曲线。NLR的曲线下面积(AUC)为0.740(95%CI:0.609～0.870,P<0.001),PLR的AUC为0.661(95%CI:0.531～0.791,P=0.017),说明NLR和PLR预测患者疗效有统计学意义。NLR最佳截断值为3.825,敏感度为66.7%,特异度为77.1%。PLR最佳截断值为179,敏感度为62.5%,特异度为66.4%。见图1。

2.3外周血NLR、PLR与近期疗效

2.3.1不同NLR、PLR疗效比较：

根据NLR的最佳截断值将患者分为低NLR水平组(NLR≤3.825)和高NLR水平组(NLR>3.825),其中低NLR水平组患者72例，高NLR水平组患者35例。低NLR水平组中，CR为0例，PR有19例，SD有41例，PD有12例，疾病控制率(DCR)为83.3%,客观缓解率(ORR)为26.4%;高NLR水平组中，1例为CR,PR患者8例，SD患者10例，PD患者16例，疾病控制率(DCR)为54.3%,客观缓解率(ORR)为25.7%。高NLR水平组DCR明显低于低NLR水平组组(χ2=10.285,P=0.001);高NLR水平组ORR与低NLR水平组比较，差异无统计学意义(χ2=3.541,P=0.06)。见表2、3。

表1患者一般临床资料

图1外周血NLR、PLR的ROC曲线

2.3.2不同NLR、PLR患者DCR、ORR比较：

根据PLR的最佳临界值将患者分为低PLR水平组(NLR≤179)和高PLR水平组(NLR>179),低PLR水平组患者68例，高PLR水平组患者39例，在低PLR水平组中，1例达到CR,PR患者18例，SD患者37例，PD为12例，疾病控制率(DCR)为82.4%,客观缓解率(ORR)27.9%;高PLR水平组中，PR患者9例，SD患者14例，达到CR0例，PD患者16例，疾病控制率(DCR)为59.0%,客观缓解率(ORR)23.1%。高PLR水平组DCR明显低于低PLR水平组(χ2=7.011,P=0.008);高PLR水平组ORR与低PLR水平组比较，差异无统计学意义(χ2=3.641,P=0.06)。见表2、3。

表2不同NLR和PLR水平患者疗效分析例(%)

表3不同水平NLR和PLR患者DCR和ORR分析例(%)

2.4外周血NLR、PLR与PFS

在远期疗效中，NLR水平与PFS的分析结果显示，低NLR水平组和高NLR水平组中位PFS分别为11.0个月(95% CI :8.7～13.3个月)和6.0个月(95% CI:4.0～8.0个月),低NLR水平组PFS显著高于高NLR水平组，差异有统计学意义(P=0.014);PLR水平与PFS的分析结果显示低PLR水平组中位PFS为11.0个月(95% CI:8.4～13.7个月),显著高于高PLR水平组的6.0个月(95% CI :4.3～7.7个月),差异有统计学意义(P=0.034)。见图2。

图2 PFS Kaplan-Meier生存分析

2.5外周血NLR、PLR与OS

在远期疗效中，NLR水平与OS的分析结果显示低NLR水平组和高NLR水平组中位OS分别为11.0个月(95% CI:10.4～13.6个月)和8.0个月(95% CI:5.8～10.1个月),低NLR水平组OS显著高于高水平OS组，差异有统计学意义(P=0.032);PLR水平与OS的分析结果显示低PLR水平组中位OS为12.0个月(95% CI:9.6～14.4个月),高PLR水平组的OS为11.0个月，差异有统计学意义(P=0.045)。见图3。

图3 OS的Kaplan-Meier生存分析

3、讨论

免疫治疗对恶性肿瘤患者的预后产生了重大影响，使患者的生存时间明显延长。PD-1/PD-L1抑制剂是目前临床应用最广泛、发展最快的免疫检查点抑制剂(ICIs),近年来临床研究已经显示PD-1/PD-L1抑制剂在肺癌、黑色素瘤和肾癌等多种恶性肿瘤患者中，表现出了较好的抗肿瘤活性[15]。但是很多患者免疫治疗的反应率仍然很低，起效慢，此外，免疫反应引发一系列严重的不良反应限制着ICIs的临床应用。因此，快速、高效、精确筛选出免疫治疗的优势人群尤为关键。

研究表明，炎症可显著促进癌症的发展，一些炎症疾病(结肠炎、胃炎、胰腺炎、肝炎、食管炎等)已被确定为癌症的危险因素，中性粒细胞是炎症和癌症的主要参与者，中性粒细胞与淋巴细胞比率升高已成为癌症患者总体生存期较差的预后指标[16]。癌症被认为是一种不可愈合的或慢性的伤口，在肿瘤发生过程中，血管发生渗漏或炎性反应，为血小板侵入肿瘤提供了机会，血小板的有丝分裂刺激肿瘤生长，这种生长导致血管生成和肿瘤细胞进入血流，循环中的肿瘤细胞与额外的血小板重新结合，促进肿瘤细胞的转移[17]。免疫状态是癌症发生和进展的关键因素，肿瘤细胞与健康细胞的区别在于肿瘤抗原的存在，肿瘤抗原提供免疫刺激，淋巴细胞通过诱导细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增殖和迁移，在恶性肿瘤的免疫治疗中发挥了重要作用[6]。低水平淋巴细胞计数的恶性肿瘤患者，临床预后较差[18]。多项研究证明NLR和PLR可作为晚期NSCLC患者免疫治疗的预后标志物[14-19]。

本研究回顾性分析基线NLR和PLR水平对晚期非小细胞肺癌患者免疫治疗疗效的预测，以确定它们作为预后生物标志物的价值。本研究结果显示，低NLR水平组、低PLR水平组具有更好的DCR;低NLR水平组、低PLR水平组具有更长的PFS和OS,此结果与之前结果一致[11,14-19]。Zhang等[20]对1 845例接受ICIs治疗的NSCLC患者进行Meta分析，评估NLR和PLR对生存的影响，发现NLR水平升高与不良生存预后相关，同样PLR水平升高的患者生存率较差。夏经纬等[21]、朱加作等[22]通过不同时期的NLR和PLR水平动态预测晚期NSCLC患者免疫治疗的疗效，发现NLR低水平组的患者在免疫治疗6周和12周后有更好的ORR和更长的PFS,且不管在何时都有更长的OS,在治疗12周后，NLR低水平组的患者有更好的DCR,但没有发现PLR在预测免疫治疗疗效及生存方面的价值，与本文的研究存在一些差异。近年来关于NLR和PLR动态变化与免疫治疗疗效和预后的研究越来越多，赵之标等[23]研究发现接受nivolumab治疗的非小细胞肺癌患者，NLR的动态变化与免疫治疗疗效相关，但PLR的动态变化和患者中位PFS的相关性无统计学意义。因此，需要更多样本的研究进一步证明NLR和PLR等炎性因子与免疫治疗疗效的相关性。

综上所述，外周血NLR和PLR基线水平作为免疫治疗预后的潜在生物标志物，在临床中容易获取、价格经济且创伤小，为晚期NSCLC患者选择治疗方案提供一定的指导意义。

基金资助:国家自然科学基金青年科学基金项目(编号:81700068);

文章来源:蒋微,池传珍,王伟,等.外周血炎症指标对晚期非小细胞肺癌免疫治疗疗效的预测价值[J].河北医药,2024,46(18):2853-2857.