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盐酸安罗替尼二线治疗老年小细胞肺癌的有效性和安全性观察

2021-09-17 308 上传者：管理员

摘要：目的观察盐酸安罗替尼在老年小细胞肺癌患者中二线治疗的有效性和安全性。方法选择2018年6月至2020年6月在中国中医科学院望京医院肿瘤科住院治疗的28例确诊为广泛期小细胞肺癌的老年患者为研究对象。在一线治疗进展后予以盐酸安罗替尼口服进行二线治疗。通过观察治疗后的客观有效率(ORR)、疾病控制率(DCR)及不良反应,评估盐酸安罗替尼在老年小细胞肺癌患者中二线治疗的有效性及安全性。结果28例患者服用盐酸安罗替尼进行二线治疗后的ORR为28.6%(8/28),DCR为60.7%(17/28)。不良反应包括高血压、白细胞减少、凝血功能异常、肝肾功能异常、胃肠道反应、乏力、口腔黏膜炎、腹泻、蛋白尿等,以0～Ⅱ级为主,按需予以对症处理后缓解,严重不良反应发生率低。结论盐酸安罗替尼在老年小细胞肺癌患者的二线治疗中效果较好,不良反应可控,可以考虑作为不能耐受化疗的老年小细胞肺癌患者的二线治疗选择。

关键词：
小细胞肺癌
广泛期
盐酸安罗替尼
老年患者
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肺癌是世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤[1]。在肺癌的各种亚型中，小细胞肺癌占15%～20%[2,3]。化疗目前仍是小细胞肺癌的一线治疗。尽管小细胞肺癌对化疗敏感，但因其具有易复发的特点，因而停止化疗后病灶多会很快进展。小细胞肺癌一线治疗进展后，二线治疗推荐方案为拓扑替康化疗，但该方案存在有效率低、不良反应重等缺点。在小细胞肺癌患者中，有相当比例的患者为年龄>60岁的老年人。由于老年患者对化疗耐受性差，同时常合并一些基础疾病，因而对于二线治疗有更高的要求。目前对于老年小细胞肺癌患者二线治疗尚无最佳治疗方案。本研究旨在探索盐酸安罗替尼在老年小细胞肺癌患者中二线治疗的有效性和安全性，为老年小细胞肺癌患者提供更多的治疗选择。

1、对象与方法

1.1对象

本研究选择2018年6月至2020年6月在中国中医科学院望京医院肿瘤科住院治疗的一线治疗后进展需行二线治疗的28例广泛期小细胞肺癌老年患者为研究对象。其中男16例、女12例，年龄>70岁15例、≤70岁13例，功能状态评分0分4例、1分20例、2分4例，吸烟21例(吸烟定义为连续或累积吸烟6个月或以上者，包括既往吸烟者和正在吸烟者)，肿瘤直径>5cm19例、≤5cm9例，脑转移6例，复发类型:难治性3例、敏感性15例、耐药性10例。所有患者定期随访，起始日期为开始口服盐酸安罗替尼时间，随访截至2020年12月31日，未出现失访病例。本研究经中国中医科学院望京医院伦理委员会批准(WJEC-KT-2018-005-P001)，所有患者或家属均签署了知情同意书。

1.2纳入与排除标准

纳入标准:(1)经病理学和影像学诊断为广泛期小细胞肺癌，一线治疗后出现进展者;(2)有可评估的病灶;(3)年龄≥60岁，体力状况评分≤2分;(4)预计生存期>3个月;(5)不合并其他肿瘤，无明显器官功能障碍。排除标准:(1)合并严重心、脑、肝、肾疾病，有症状的脑转移;(2)伴有上腔静脉综合征，需行放疗缓解症状者;(3)伴有难治性高血压、活动性出血等情况者;(4)体力状况评分>2分者。

1.3治疗方案

采用盐酸安罗替尼胶囊(江苏正大天晴药业公司生产，批号:180319132、180602232)口服进行二线治疗。因本研究入组者均为老年患者，考虑到老年患者的耐受性，初次服用盐酸安罗替尼所选规格为10mg/粒，观察患者服药后耐受性。若患者耐受性好，可改为12mg/粒剂型口服。若患者耐受性差，不良反应重，可改为8mg/粒剂型口服。如仍不能耐受8mg/粒剂型者则停止用药。具体服药方法为:8～12mg/d，餐前1h或餐后2h口服，每天服药时间固定，连续用药2周，停药1周，3周为1个周期。2个治疗周期后评估疗效。疗效评估参照实体瘤的疗效评价标准(RECIST1.1标准)，病灶与治疗前比较缩小或稳定并且能耐受药物不良反应的患者继续使用，病灶进展或者不能耐受不良反应的患者停止用药。

1.4观察指标

重点观察治疗后的客观有效率(ORR)、疾病控制率(DCR)以及不良反应发生情况。

1.5疗效判定

(1)近期疗效:服用盐酸安罗替尼2个周期后进行影像学检查，根据患者病灶变化情况进行疗效评价。疗效评价参照RECIST1.1标准进行，可分为完全缓解、部分缓解、疾病稳定、疾病进展;ORR(%)=(完全缓解例数+部分缓解例数)/总例数×100%;DCR(%)=(完全缓解例数+部分缓解例数+疾病稳定例数)/总例数×100%。(2)远期疗效:截至最后随访日期，观察存活率、生存时间及无疾病进展时间。(3)不良反应:不良反应根据美国国立癌症研究所常见不良反应事件评价标准(NCICTCAE)4.0版进行评估。

1.6统计学方法

采用SPSS22.0统计软件对数据进行分析。计数资料以例(%)表示，生存分析采用Kaplan-Meier法。

2、结果

2.1近期疗效

入组的28例患者中完全缓解0例、部分缓解8例(28.6%)、疾病稳定9例(32.1%)、疾病进展11例(39.3%);疾病进展患者中，难治性复发者2例、敏感性复发者4例、耐药性复发者5例;全组ORR为28.6%(8/28),DCR为60.7%(17/28)。

2.2远期疗效

截至2020年12月31日，所有28例患者中，仍存活者5例(17.9%)，死亡23例(82.1%);最长者已存活了9.1个月，最短1.6个月(已去世)，中位生存时间为6.4个月;中位无疾病进展时间为4.7个月。见图1。

2.3剂量调整

28例患者中，6例患者耐受性良好，盐酸安罗替尼调整至12mg/粒剂型;15例患者未做剂量调整;7例患者耐受性差，调整至8mg/粒剂型，但其中仍有2例患者因无法耐受不良反应而停药。

2.4不良反应

不良反应包括高血压、白细胞减少、凝血功能异常、肝肾功能异常、胃肠道反应、乏力、口腔黏膜炎、腹泻、蛋白尿等，较严重的为高血压和腹泻，其中Ⅲ级不良反应中高血压3例、腹泻2例，予对症处理后症状改善;Ⅳ级不良反应中高血压及口腔黏膜炎各1例，此2例患者因无法耐受不良反应而停药;其他不良反应均为0～Ⅱ级，按需予以对症处理后缓解。见表1。

3、讨论

肺癌发病率高。在肺癌的病理分型中，小细胞肺癌是一种较为独特的病理亚型，它起源于支气管黏膜上皮的Kulchitsky细胞，其生物学特点是恶性程度高、侵袭性强、病情进展快、早期即可出现远处转移[4]。化疗迄今为止仍是小细胞肺癌的首选治疗方法。依托泊苷联合铂类化疗是小细胞肺癌的一线标准治疗方案[5]。虽然初期小细胞肺癌对放化疗敏感，但是大部分患者会在2年内出现复发或转移而导致死亡，因而小细胞肺癌的二线及后线治疗也是患者能否延长生存期的重点所在。拓扑替康是唯一获得美国和欧盟批准用于小细胞肺癌二线治疗的药物，这也提示当前小细胞肺癌的二线治疗存在着治疗模式缺乏、效果差等不足[6]。因此，研发新的后线治疗药物是复发性或难治性小细胞肺癌患者的迫切需求。

近年来在小细胞肺癌后线治疗中，已经开展了多种药物的探索性研究，包括免疫检查点抑制剂[7]、抗体耦联药物Rova-T[8]及RNA聚合酶Ⅱ抑制剂等[9]，但效果均不是很理想。血管生成是恶性肿瘤的重要特征之一[10,11]。因此，抗血管生成治疗也一直是小细胞肺癌研究的方向之一。

盐酸安罗替尼是我国制药企业自主研发的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能够有效抑制血管内皮生长因子受体、血小板衍生生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体及c-Kit，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用[12,13,14,15]。

迄今为止国内已经开展了大量盐酸安罗替尼治疗小细胞肺癌的临床研究。ALTER1202研究是一项三线及三线以上盐酸安罗替尼对照安慰剂治疗小细胞肺癌的随机、双盲、多中心Ⅱ期临床试验，该试验结果显示，与安慰剂对比，盐酸安罗替尼能够显著延长小细胞肺癌患者的无疾病进展时间(4.1个月比0.7个月)，降低疾病进展风险(风险比=0.19,P<0.0001)，提高DCR(71%比13%)[15]。在真实世界研究中，有研究显示盐酸安罗替尼在小细胞肺癌二线以后的治疗中可以取得良好的效果[16,17]。但以上研究均把盐酸安罗替尼用于小细胞肺癌二线以后的治疗，未能体现出盐酸安罗替尼在二线治疗中的价值。本研究把盐酸安罗替尼作为小细胞肺癌的二线治疗方案，近期ORR为28.6%,DCR为60.7%，取得了令人满意的疗效;在不良反应方面，虽然表现呈现多样化，但多数不良反应较轻，与相关临床研究相似[15,16,17]，予以相应处理后可缓解，可继续接受治疗。基于本研究表现出的盐酸安罗替尼的良好疗效以及可控的不良反应，我们建议可以将其作为小细胞肺癌一线治疗进展后不愿接受或不能耐受二线化疗的治疗选择。

随着中国老龄人口的增加，老年肿瘤患者也日益增多。在小细胞肺癌患者中，老年患者也占了一定的比例。由于老年患者身体条件较差，同时合并较多的基础疾病，因而对于治疗有更高的要求，尤其是对于副作用较大的化疗，接受程度更差。目前对于老年小细胞肺癌患者的后线治疗临床研究报道较少，本研究也正是基于这样一个客观事实，选取了年龄≥60岁的老年患者作为观察对象，在充分告知病情和药物的作用机制及不良反应的基础上，征得患者及家属的理解与同意，将盐酸安罗替尼作为二线治疗的选择。在具体用药时，考虑到老年患者对于药物的耐受程度，我们建议选择盐酸安罗替尼10mg/粒剂型作为起始剂量比较合适，这样在保证治疗效果的同时，尽可能减少不良反应的发生率，保证用药安全，提高患者的接受度。后期可根据患者对药物的耐受程度进行剂量调整。本研究的结果显示老年患者对于盐酸安罗替尼具有较好的接受度，不良反应可以耐受，因而可以考虑将盐酸安罗替尼作为老年患者的治疗选择。

尽管本研究的DCR达到了60.7%，但仍然有11例患者在服用盐酸安罗替尼后病情出现进展，并且难治性复发者和耐药性复发者占比较高，提示单纯应用盐酸安罗替尼对于上述2种复发患者临床疗效欠佳，因此，探索盐酸安罗替尼联合化疗或者免疫治疗，进一步提高ORR和DCR是未来努力的方向。本研究的不足之处在于样本量较小以及缺乏对照组，因而所得结论需要大样本的随机对照研究进一步加以验证。产生上述不足的原因主要是由于小细胞肺癌发病率相对较低，患者入组慢，特别是在老年患者这一特殊人群中入组大样本并设立对照组，需要较长的观察周期，今后可以通过多中心联合的方式来扩大样本量，同时设立标准对照组来继续开展盐酸安罗替尼在小细胞肺癌二线治疗的临床疗效观察。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

文章来源：王宁军,马银杰,高业博,薛鹏,高音,周磊,朱世杰.盐酸安罗替尼二线治疗老年小细胞肺癌的有效性和安全性观察[J].中国医药,2021,16(09):1325-1328.