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安罗替尼联合PD-1单抗三线及以上治疗晚期非小细胞肺癌的疗效和安全性

2023-07-10 187 上传者：管理员

摘要：探讨安罗替尼联合PD-1单抗作为三线及以上方案治疗晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)的疗效和安全性。方法:采用回顾性研究，收集2020年01月01日至2021年12月31日在我院肿瘤内科接受安罗替尼联合PD-1作为三线及以上方案治疗的晚期NSCLC患者。主要观察指标为无进展生存期(progression free survival, PFS)和总生存期(overall survival, OS),次要观察指标为客观缓解率(objective response rate, ORR)和疾病控制率(disease control rate, DCR),同时以不良事件的发生率评估该方案的安全性。结果:在接受安罗替尼联合PD-1单抗作为三线及以上方案治疗的62例晚期NSCLC患者中，8例患者实现了部分缓解(partial response, PR),中位PFS为6.4个月(95%CI:5.4～7.4个月),中位OS为15.4个月(95%CI:13.4～17.4个月)。在治疗过程中，最常见的不良反应为乏力、食欲减退、高血压和手足综合征，最严重的不良事件为甲状腺功能亢进。结论:安罗替尼联合PD-1在晚期NSCLC的三线及以上治疗中具有良好的疗效，且表现出较好的耐受性。

关键词：
PD-1单抗
回顾性研究
安罗替尼
晚期非小细胞肺癌
肺癌
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肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，在癌症相关发病率和死亡率中居高不下。非小细胞肺癌(non-small cell lungcancer, NSCLC)是最常见的病理类型，多数患者在就诊时就已经处于疾病晚期，预后差，生存率低[1,2]。在过去的十年中，晚期肺癌的治疗取得了显著进展，以EGFR-TKI为代表的药物治疗驱动基因突变阳性的NSCLC患者，其中位总生存期可达3年[3]。而对于无突变患者，PD-1单抗则可以延长患者的总生存期[4],但是多数情况下单独使用PD-1单抗时，其客观缓解率(ORR)和无进展生存期(PFS)并不理想[5,6],甚至有的患者在首次免疫治疗时就出现了进展[7]。

安罗替尼是一种小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可抑制血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR)1-3、血小板衍生生长因子受体(platelet-derived growth factor receptor, PDGFR)α和β、表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)、成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor, FGFR)1-4、c-Kit和Met。对肿瘤血管生成和恶性肿瘤生长具有广泛的抑制作用。目前安罗替尼已被批准用于接受至少2次既往全身化疗后进展或复发的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。有研究表明安罗替尼可以提高肿瘤组织中CD8/FoxP3+T细胞的比例，从而改变肿瘤微环境[8]。此外，还有研究表明安罗替尼可以促进NK细胞的浸润，加速APC募集，减少肿瘤免疫微环境中M2样TAM的比例来调节免疫[9]。以上结果提示安罗替尼可以调控肿瘤免疫微环境，因而与PD-1单抗的联合治疗可能是未来的探索方向。

目前，关于PD-1单抗联合抗血管生成药物治疗NSCLC的报道不少，在一线治疗后疾病进展的患者中，信迪利单抗联合贝伐珠单抗的中位PFS为6个月，且患者耐受良好[8]。由此可见抗血管生成药物联合免疫检查点抑制剂治疗晚期肺癌具有良好的应用前景。从机制而言，抗血管生成药物与PD-1单抗可以协同改变肿瘤微环境，抗血管生成治疗可以通过打破肿瘤血管屏障来恢复效应T细胞的反应，而PD-1单抗可以进一步提高T淋巴细胞的活性，从而发挥协同抗肿瘤作用。

本研究采用回顾性研究分析安罗替尼联合PD-1单抗作为三线及以上方案治疗晚期NSCLC患者的疗效和安全性。

1、资料与方法

1.1研究对象

收集2020年01月01日至2021年12月31日于我院肿瘤内科接受安罗替尼联合PD-1单抗作为三线及以上方案治疗的晚期NSCLC患者68例，其中6例符合排除标准。最终纳入62例进行进一步的分析。本研究经我院伦理委员会批准(伦理批件号：KZY2022-001-01),研究流程图如图1所示。

图1流程图

1.1.1纳入标准

①病理诊断为NSCLC的患者；②组织学或细胞学证实为III期或IV期患者；③ECGO评分<3;④既往至少接受过两次系统性治疗，且本次接受安罗替尼联合PD-1单抗治疗者；⑤患者年龄18～85岁；⑥病历资料、随访资料完整者。

1.1.2排除标准

①并有其他原发恶性肿瘤者；②合并有严重心血管疾病、慢性肝病、肾病、血液疾病、精神障碍者；③既往接受过安罗替尼或PD-1单抗治疗者；④孕妇、哺乳期患者；⑤病历资料不全或随访不配合者。

1.2治疗方法

安罗替尼12 mg,每日一次，连续服用14天停7天，若患者出现明显不耐受，则减量至8～10 mg; PD-1单抗主要选择信迪利单抗(200 mg)或特瑞普利单抗(240 mg),每21天为一个周期。安罗替尼联合PD-1单抗治疗一直使用至疾病进展、死亡或出现无法耐受的毒副反应。

1.3观察指标

1.3.1主要观察指标

无进展生存期(progression free survival, PFS):从患者接受安罗替尼联合PD-1单抗治疗开始到肿瘤发生进展或因任何原因死亡之间的时间。在本研究中即是从第一次住院接受该方案时至疾病进展或死亡的时间，以“月”计算。

总生存期(overall survival, OS):从患者接受安罗替尼联合PD-1单抗开始至因任何原因死亡的时间。在本研究中即第一次住院接受本方案时至死亡的时间，以“月”来计算。

1.3.2次要观察指标

客观缓解率(objective response rate, ORR)和疾病控制率(disease control rate, DCR)为次要观察指标。根据实体瘤疗效评价标准(RECIST)1.1版评价安罗替尼联合PD-1单抗的临床疗效，分为完全缓解(complete response, CR):所有靶病灶消失，无新病灶出现，维持至少4周；部分缓解(partial response, PR):靶病灶最大直径加起来至少减少30%,维持至少4周；病情稳定(stable disease, SD):目标病灶最大直径总和减少小于PR,或增加小于PD;疾病进展(progressive disease, PD):目标病灶最大直径总和至少增加20%,或出现新病灶。ORR=(CR+PR)/n,DCR=(CR+PR+SD)/n。

安全性根据不良事件(adverse events, AEs)的发生率和严重程度进行评估，并根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准进行分级。

1.4统计学分析

通过SPSS 26.0统计软件对结果进行统计分析，计量资料以均数±标准差(x¯±s)的形式表示，计数资料采用卡方检验或确切概率检验法检验，生存分析采用Kaplan-Meier法和log-rank检验。

2、结果

2.1患者基线特征

本研究共纳入62例患者，研究人群的基线特征见表1。在所有符合条件的患者中，年龄范围37～80岁，平均年龄67.6岁；男性38例，女性24例；24例有吸烟史；ECOG评分为0分者20例，ECOG评分为1～2分者42例；鳞癌患者有26例，腺癌患者有26例，腺鳞癌等其他类型NSCLC患者有10例；III期患者有18例，IV期患者有44例；转移数在3个及以上患者有8例；EGFR突变的患者有18例；既往接受过手术治疗的患者有22例，放疗32例，靶向治疗42例。

2.2疗效评价

在入组的62例患者中，中位随访时间为6.1个月(0.7～23.4个月)。如表2所示，没有1例达到CR,8例PR,26例SD,28例PD。ORR为12.9%,DCR为54.8%。如图2所示，中位无进展生存期(median progression free survival, mPFS)为6.4个月(95%CI:5.4～7.4个月),中位总生存期(median overall survival, mOS)为15.4个月(95%CI:13.4～17.4个月)。

表1患者基线特征

2.3安全性

如表3所示，在使用安罗替尼联合PD-1单抗三线及以上治疗晚期NSCLC患者期间，最常见的不良反应为乏力、食欲减退、高血压和手足综合征。最严重的不良事件为因甲状腺功能亢进而停药治疗。

表2安罗替尼联合PD-1单抗治疗的疗效

3、讨论

本回顾性研究发现安罗替尼联合PD-1单抗三线及以上治疗晚期NSCLC患者能够有较大的生存获益。安罗替尼单药三线治疗NSCLC的mPFS为5.4个月，mOS为9.6个月[10],在CheckMate017的临床试验中，纳武力尤单抗(Nivolumab)的mOS为9.2个月，而在本研究中，安罗替尼联合PD-1单抗三线治疗晚期NSCLC的mPFS为6.4个月，mOS为15.4个月。因此通过与现有文献数据比较，我们可以得推断出比起单用安罗替尼或免疫治疗，安罗替尼联合PD-1单抗三线及以上治疗晚期NSCLC有更大的生存优势。

图2患者PFS(A)和OS(B)的生存曲线图

此外联合用药的毒副反应对于多数患者而言也是可以耐受的。体外实验研究表明，安罗替尼与PD-1单抗协同抗肿瘤的机制可能是安罗替尼改变了肿瘤免疫微环境，而PD-1可以使血管正常化。安罗替尼可以抑制血管内皮细胞PD-L1的表达，突破“免疫耐受屏障”,促进CD8+T细胞浸润[8]。此外，许多促血管生成因子来源于免疫细胞，如M2样肿瘤相关巨噬细胞、骨髓源性抑制性细胞、Tregs等，这些细胞在调控肿瘤血管生成中发挥着重要作用[11]。PD-1单抗可以抑制免疫抑制性细胞的活性，间接下调血管生成因子，使血管正常化[12]。体内实验研究表明，PD-1单抗联合抗血管生成药物可以显著减小荷瘤小鼠的肿瘤体积，减少转移灶数量[13]。

在本研究中，有一位患者的PFS超过了23个月，在本研究截止时，该患者仍处于疾病稳定期。该患者是一名IV期肺腺癌的男性患者，无EGFR突变。而目前有小样本的临床研究报道安罗替尼联合PD-1治疗对EGFR野生型的晚期NSCLC患者疗效最为显著[14]。EGFR-TKI是EGFR突变的NSCLC患者的标准一线治疗，然而有许多患者在接受EGFR-TKI治疗后8～12个月会产生耐药，而耐药机制可能与EGFR(T790M)、KRAS、PIK3CA和MET扩增突变有关。近期研究发现安罗替尼可以通过抑制FGFR1来克服对EGFR-TKI的耐药[15]。安罗替尼还可以通过下调MEK和ERK来抑制KRAS突变肺癌细胞的增殖并诱导细胞凋亡[16]。以上机制也许可以部分阐明对EGFR-TKI耐药的患者也同样可以从安罗替尼治疗中获益的原因。

安罗替尼联合PD-1单抗治疗的毒副反应大多是可以耐受的，最常见的Ⅰ-Ⅱ级不良事件为乏力、高血压、食欲减退、手足综合征。PD-1单抗常见的免疫性相关不良事件为甲状腺功能减退、肺炎、肠炎和垂体炎等[17]。本研究中有3例患者出现甲状腺功能减退，1例患者出现严重的甲状腺功能亢进，与其他临床试验相一致。然而，由于本研究中位随访时间为6.1个月(0.7～23.4个月),有些免疫相关的不良事件可能会在之后发生。多中心研究表明，迟发免疫相关不良事件的中位时间为16.6个月[18],因此仍需进一步的随访。

综上所述，安罗替尼联合PD-1单抗在晚期NSCLC的三线及以上治疗中具有良好的疗效，且表现出较好的耐受性。然而在临床实际应用中，我们仍需解决一些问题，如确定最佳的剂量以及治疗时机使疗效最大化，这也将是本研究团队后续的研究方向之一。

文章来源:潘晓葶,戴安伟.安罗替尼联合PD-1单抗三线及以上治疗晚期非小细胞肺癌的疗效和安全性[J].现代肿瘤医学,2023,31(16):3024-3027.