肺癌是癌症死亡的主要原因之一，患者5年后的生存率仅为10%至20%,非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)是肺癌的一种亚型，占所有肺癌病例的近80%[1]。NSCLC主要分为鳞状细胞癌，腺癌和大细胞癌，其中以腺癌和鳞状细胞癌为主。诱发肺癌发生的原因很大程度是由于气道内的细胞暴露于有害化学物质中，包括烟草烟雾中的致癌物，环境污染物如石棉、镍和砷等[2]。Wnt/β-catenin信号通路在细胞增殖，分化和定向以及在癌症的发生和发展恶化过程中扮演重要角色。已有研究证实，Wnt/β-catenin信号通路的异常激活与NSCLC的产生密切相关[3]。本文旨在对Wnt/β-catenin信号通路在NSCLC的发生和 发展，包括复发、转移与血管生成以及治疗研究予以综述。

1、非小细胞肺癌的临床特征

大多数非小细胞肺癌患者根据疾病分期和体能状态接受强化和侵入性治疗方案，早期NSCLC患者可以进行手术切除，但仍有部分患者在术后发生复发和转移。在可切除NSCLC的Ⅰ-Ⅱ期疾病患者中，复发后Ⅱ-Ⅲ期NSCLC的术后化疗是目前标准的治疗方案，其中主要以铂类化疗为主[4]。然而化疗药物耐药性的出现对NSCLC患者的治疗构成了重大障碍[5]。近年来，尽管在放疗、化疗和手术方面取得了进展，但肺癌高转移性和高复发率的临床特征导致了肺癌的死亡率基本保持不变。非小细胞肺癌作为肺癌最常见的分型，患者通常在诊断时就发生了转移，或者在初次手术或放疗后复发[6]。因此，讨论NSCLC的发生机制以及发展演变过程，是当前肺癌研究领域的热点。其中Wnt信号通路在NSCLC肿瘤发生和预后具有重要的生物学意义，其在维持肿瘤诱导和调控中发挥作用，在化疗耐药、细胞增殖和细胞凋亡等方面发挥着重大作用[7]。

2、Wnt信号通路概述

Wnt信号通路是一种在进化中相对保守的信号通路，在胚胎发育、细胞增殖、分化和定向过程中起着关键作用，Wnt基因最早在小鼠乳腺瘤病毒整合部位被发现并命名为int1,后发现与果蝇无翅基因Wingless具有同源性，故而将其命名为Wnt。哺乳动物细胞中已鉴定出19种Wnt蛋白，其中可分为Wnt1和Wnt5a两大类，虽然表现出不同程度的序列同源性，但所有Wnt蛋白分子结构特征都含有39～46 kDa的脂质修饰的分泌糖蛋白以及23～24个半胱氨酸残基的保守序列[8]。Wnt通过与Frizzled(FZD)受体家族以及低密度脂蛋白受体相关蛋白LGR5/6复合体结合传递信号。Frizzled在结构上存在一个胞外结构域与Wnt结合，Frizzled在氨基末端含有保守的120个氨基酸的结构域(CRD),其通过可变的70至120个氨基酸的接头区域与第一个跨膜螺旋连接，Wnt蛋白以高亲和力与CRD相互作用，并且一个Wnt蛋白可以与多个Frizzled受体结合[9]。Wnt信号通路包括由β-catenin介导的经典Wnt信号通路和非经典Wnt信号通路，其中非经典信号具有两个细胞内信号级联，由Wnt/Ca2+通路和Wnt/平面细胞极性(Planar Cell Polarity, PCP)通路组成。

作为经典Wnt信号通路的关键转录因子，β-连环蛋白(β-catenin)是一种多功能蛋白质，在生理稳态中起着重要作用，其异常高表达会导致包括肿瘤在内的各种疾病[10]。Wnt/β-catenin信号通路的标志是β-catenin的积累以及入核。当Wnt信号缺失(Wnt-off)时，β-catenin由CK1和支架蛋白Axin、APC蛋白和蛋白激酶GSK-3β组成的降解(APC/Axin/GSK-3β)复合物协调磷酸化，导致其蛋白通过β-TrCP/Skp通路进行泛素化并被蛋白酶降解。其中Axin作为支架蛋白，具有多个与其他蛋白的结合位点，能将降解复合物上的蛋白结合在一起，抑癌基因APC通过限制泛素化过程促进降解复合物与β-catenin的亲和力，并以β-TrCP依赖的方式直接与E3-连接酶SCFβ-TrCP复合物相互作用[11]。Wnt配体存在(Wnt-on)时，Wnt与Frizzled受体家族成员结合，与共同受体LRP5/6、蓬松蛋白Dvl和Axin之间形成稳定的受体复合物，使得Dvl相继磷酸化后取代APC/Axin上的GSK-3β,从而抑制GSK-3β,最终减少β-catenin的泛素化和被蛋白酶体降解，导致细胞质中非磷酸化β-catenin的积累。因此，β-catenin的细胞质水平升高，最终转运入核并与TCF/LEF转录因子家族成员结合，取代辅助抑制因子并招募基础转录机制和转录辅激活因子，这使得多种靶基因表达，其中包括MYC、周期蛋白D1(Cyclin D1)以及基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)等。

非经典途径不涉及β-catenin依赖性转录输出，其中Wnt/Ca2+通路通过内质网的钙释放控制细胞内钙水平，Wnt/PCP通路通过细胞骨架调节定向细胞行为，如迁移、分裂和形态极化[12]。Wnt/Ca2+通路由Wnt蛋白与细胞表面的Frizzled受体结合后导致多种细胞过程，其中包括刺激异三聚体G蛋白从而激活磷脂酶-C(phospholipase, PLC),导致增加胞内Ca2+释放，降低环鸟苷酸(cyclic guanosine monophosphate, cGMP)水平，以及激活Ca2+-钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ或钙调磷酸酶和蛋白激酶C。这些过程可以活化T细胞核因子和其他转录子。因此Wnt/Ca2+通路很可能是G蛋白依赖性信号通路。Wnt/PCP信号通路又称为Wnt/Jun激酶途径，其通过与Frizzled受体结合激活Dvl, 进而激活小GTPasesRhoA和Rac1,最终导致下游的应激激酶JNK和ROCK激活并参与细胞骨架的重塑以及细胞黏附和运动的改变。

3、经典Wnt信号通路与非小细胞肺癌的发生发展

3.1 经典Wnt信号与非小细胞肺癌的发生

Wnt信号通路是发育的关键因子，它指导一系列生理过程，包括胚胎发育、成体干细胞稳态和组织再生，但Wnt信号复杂性失调也是非小细胞肺癌的致癌驱动因素，越来越多的证据表明Wnt信号通路在非小细胞肺癌发生中扮演重要角色[13]。VAUGHAN等通过检测小鼠肺包膜诱导肿瘤中一系列干细胞标记物和多潜能转录因子，发现异常激活的Wnt信号通路显示出与肿瘤起始潜能的显著相关性[14]。也有研究表明，Wnt/β-catenin信号的激活可以与肺上皮中的其他致癌途径结合，通过施加远端祖细胞表型和降低E-钙黏蛋白(E-Cadherin)表达加速肺癌的发生[15]。此外，Wnt通路基因也在Kras转基因小鼠的肺中上调[15]。

众所周知，超过90%的肺癌与香烟烟雾有关，但由于香烟诱发非小细胞肺癌的致病机制知之甚少而导致其治疗方案不足。根据LEMJABBAR-ALAOUI等报道，将人支气管上皮细胞暴露于香烟烟雾培养八天，显示锚定非依赖性生长，并在裸鼠中形成肿瘤，通过检测这种烟雾诱导肿瘤发生早期阶段模型的肺癌分子变化，发现Wnt介导的胚胎信号通路被烟雾激活[16]。香烟烟雾中的尼古丁诱导Wnt/PPARγ(peroxisome proliferator activated receptor gamma)信号传导上调也可以调节香烟烟雾诱导的肺成纤维细胞向参与形成癌症相关基质的肌成纤维细胞的分化[17]。此外，在对比全基因关联研究中显示，非小细胞肺癌中磷脂酰肌醇蛋白聚糖-5(glypican-5,GPC5)基因的转录水平降低与复制的单核酸多态性(single nucleotide polymorphisms, SNP)的基因型之间有很强的关联性，且GPC5能通过控制Wnt, 成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor, FGF)等信号传导途径来调控细胞增殖和分化[18]。这些研究表明Wnt信号通路确实在香烟触发非小细胞肺癌过程中起到了促进作用。

β-catenin是Wnt/β-catenin信号的关键组成部分，是参与包括肺癌在内的恶性肿瘤发病机制的重要癌基因[19]。研究表明，β-catenin是一种免疫调节分子，可以抑制抗肿瘤活性[20]。根据YE L等报道，β-catenin表达减少与NSCLC患者淋巴结转移之间存在显著差异，β-catenin异常表达可能通过降低肿瘤浸润CD8+T细胞来抑制抗肿瘤活性[21]。编码β-catenin的CTNNB1基因的外显子突变也可导致肿瘤的发生[22]。GIANGRECO A等通过对TOPgal β-catenin报告小鼠气管滴注聚多卡醇以损伤其气管后，发现Wnt/β-catenin信号在气管基底细胞的修复过程中被激活，且激活的Wnt/β-catenin信号可以部分通过调节细胞黏附直接影响肺上皮细胞-间充质转化表型。此外，气道发育中激活β-catenin的转基因小鼠模型显示纤毛细胞分化减少，细支气管-肺泡管连接干细胞扩增以及自发性肺肿瘤和增生性上皮息肉形成[23]。由基因突变诱导的Wnt/β-catenin信号传导的组成性激活或Wnt受体的异常激活会触发非小细胞肺癌的发生。

3.2 经典Wnt信号与非小细胞肺癌的发展

3.2.1 经典Wnt信号通路与NSCLC血管生成

血管生成是指从先前存在的毛细血管或毛细血管后小静脉形成新血管，是癌症的标志之一[24]。与伤口愈合等生理条件不同，肿瘤血管生成在生长过程中持续存在异常，因为它们需要通过血液循环系统输送氧气和营养物质才能存活和增殖[25]。当实体瘤直径超过2 mm时肿瘤内中心会发生缺氧，从而诱导新血管形成，该过程往往处于复杂的分子调控之下。

研究表明，Wnt信号在正常和肿瘤血管生成中都有重要作用[26]。经典Wnt通路可以调节内皮细胞中的钙黏蛋白来调节血管通透性[27]。同时，Wnt信号通过β-catenin依赖性调节VE-、E-和N-钙黏蛋白表达来控制肿瘤细胞的跨内皮迁移[28]。在肿瘤细胞中，血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)是血管生成的关键介质，其通过与血管内皮细胞上的两种VEGF受体(VEGF receptor-1,VEGF receptor-2)结合可促进肿瘤新生血管生成，在肿瘤内外形成新的脉管系统[29]。血管因子WISP1可以通过控制VEGF-A的表达来积极调节血管生成，同时WISP1也是FZD7/Dvl/β-catenin信号通路的下游介质，这表明了Wnt/β-catenin信号对VEGF的转录调控[30]。过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferators-activated receptors, PPARs)的下调可以导致抗血管内皮细胞生长因子(VEGF-A)表达增加。同时经典Wnt和非经典Wnt的不平衡会导致PPARγ的下调从而导致VEGF-A表达增加，进而调控NSCLC的血管生成[31]。其次，非小细胞肺癌的血管形成也需要β-catenin信号下游靶蛋白基质金属蛋白酶(MMPs) 的参与，其主要负责在新血管形成或者血管分支过程中降解细胞外基质成分[32]。

3.2.2 经典Wnt信号通路与NSCLC细胞增殖和肿瘤复发

肿瘤干细胞样细胞(CSCs)由成体干细胞或祖细胞的重编程而产生，这些细胞在非小细胞肺癌的增殖，休眠和复发密切相关[33]。NSCLC存在着多种细胞周期状态，如增殖、浅静止、深度静止和衰老，这些状态受细胞周期激活剂和抑制剂的调控[34]。其中细胞周期蛋白A(CCNA1,CCNA2)、细胞周期蛋白B(CCNB1,CCNB2,CCNB3)、细胞周期蛋白D(CCND1,CCND2,CCND3)、细胞周期蛋白E(CCNE1,CCNE2)、细胞周期蛋白依赖性激酶1(CDK1)、CDK2、CDK4、CDK6和E2F是代表性的细胞周期激活剂[35],而细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1A(CDKN1A,P21或CIP1),CDKN2B(p27或KIP1),CDKN1C(p57或KIP2)等是代表性细胞周期抑制剂[36]。

经典Wnt信号通过TEF1/LEF1、β-catenin、BCL9/BCL9L和PYGO组成的核复合物激活下游靶基因MYC和CCND1转录翻译，从而诱导肿瘤细胞增殖[37]。MYC在NSCLC细胞周期控制中的作用非常重要，大多数关键的阳性细胞周期调节因子都是由MYC诱导的基因编码的，MYC通过依赖性上调CCNA2、CCNB1、CCND2、CCND3、CCNE2、CDK4和CDK7以及下调CDKN1A、CDKN1B和CDKN2B从而促进肿瘤生长[35]。反之，通过DKK1抑制经典Wnt信号通路后，早期人肺癌中潜伏期感受态癌细胞进入静止状态并逃避先天免疫以长时间保持潜伏状态[38]。CSC通常处于休眠阶段或者增殖阶段，休眠的CSC可通过损伤反应，ABC转运蛋白和生态位信号传导赋予耐药性，而CSC增殖将引起肿瘤体积的扩增[39]。鉴于Wnt途径在干细胞生物学中的重要性，异常Wnt信号转导与干细胞的致瘤潜力有关并不奇怪，许多CSC标记实际上也是Wnt靶基因。Wnt信号级联与FDF、Notch、Hwdgehog和TGFβ/BMP信号级联相互干扰，构成干细胞信号网络，调节功能性CSC标志物的表达，而干细胞信号传导网络的破坏会导致癌变[37]。同时，Wnt/β-catenin信号激活能够诱导因化疗引起生长停滞或凋亡的休眠细胞的再激活并促进肿瘤的复发[40]。总而言之，Wnt信号通路能通过增殖性CSC的扩增和休眠性CSC的存活引起NSCLC治疗抗性和随后的复发。

3.2.3 经典Wnt信号与NSCLC的上皮-间充质转化

非小细胞肺癌患者的高死亡率的原因主要来自于NSCLC的高转移性。上皮-间充质转化(EMT)是涉及组织重塑的复杂细胞过程，其在NSCLC中作为肿瘤发展，转移以及侵袭的参与者被广泛研究。其中，“间充质”旨在解离上皮细胞和降解基底膜，使细胞获得成纤维细胞或表型并发生迁移。之后这些细胞通过上皮-间充质转换(MET)逆转其表型[41]。E-cadherin是上皮黏附连接的主要成分，其紧密连接在一起介导细胞-细胞黏附和细胞骨架组织，其丢失会导致上皮细胞转变为运动和侵袭性间充质细胞从而发生上皮-间充质转化(EMT)[42]。E-cadherin的细胞质结构域与β-catenin结合，β-catenin又与α-catenin结合，E-cadherin/β-catenin/α-catenin复合物以力依赖性方式与肌动蛋白丝连接并参与组成细胞间黏附复合体，维持上皮细胞稳定性，并通过滞留作用负性调节细胞质以及核内的β-catenin含量，但在NSCLC中表皮生长因子(EGF)的诱导下，β-catenin极易发生酪氨酸磷酸化[43]。使得酪氨酸磷酸化后的β-catenin从E-cadherin/β-catenin/α-catenin复合物中解离，这不仅降低了上皮细胞之间的黏附能力进而导致上皮-间充质转化(EMT)的发生，还使游离的β-catenin在胞内异常累积入核并激活Wnt信号下游靶基因的转录[44]。作为经典Wnt信号通路下游靶基因，基质金属蛋白酶(MMPs)参与多种肿瘤进展，如细胞迁移，侵袭，组织重塑和血管生成等，其能够降解细胞外基质(ECM)的几乎所有蛋白质组分，在NSCLC转移过程中基底膜降解和穿透至关重要[45]。

Wnt信号同时也通过与其他信号通路级联共同调控NSCLC的上皮-间充质转化过程。Snail基因能在肿瘤进展过程中通过直接抑制E-cadherin的转录，进而诱导肿瘤上皮细胞到间充质转化，并促进肿瘤上皮细胞获得侵袭性[46]。研究表明，Snail蛋白活性受磷酸化调节，通过磷酸化使其作为转录因子失活。GSK3作为磷酸化Snail的激酶之一，它不仅促进Snail的核输出，而且还通过蛋白酶体使其快速降解[47]。同时，GSK3也作为经典Wnt信号通路中的磷酸激酶，在NSCLC中Wnt/β-catenin信号异常激活时，GSK3无法磷酸化其靶标，使得β-catenin和Snail作为转录因子并保持蛋白稳定，共同触发NSCLC的上皮-间充质转化(EMT),从而促进NSCLC的转移和侵袭。

4、经典Wnt信号通路作为NSCLC的治疗靶点

Wnt/β-catenin信号在NSCLC中高度活化，在NSCLC中具有重要的生物学和预后意义，因此可作为NSCLC的潜在治疗靶点。研究表明，通过抑制细胞质GSK-3β引起Wnt/β-catenin信号激活会导致NSCLC的顺铂耐药性[48]。而在Wnt/β-catenin信号下调时，顺铂耐药性NSCLC细胞重新敏感[49]。同时，铂类化疗耐受NSCLC细胞异种移植模型中的Wnt信号通路基因表达也明显增强，这进一步证实了Wnt/β-catenin信号与NSCLC耐药性密切相关[50]。同时，β-catenin蛋白的异常表达对于NSCLC患者可作为预后不良的生物标志物[51]。其次，在NSCLC患者β-catenin阳性病例中CD11c+细胞和CD8+T细胞向肿瘤巢的浸润显著降低，且与β-catenin阴性组相比，β-catenin阳性组的总生存期和无复发生存期较短[52]。这表明NSCLC中β-catenin表达与肿瘤突变负荷高的非小细胞肺癌的免疫逃逸高度相关。因此，近年来越来越多针对Wnt/β-catenin信号通路的非小细胞肺癌治疗策略被提出。

4.1 靶向Wnt/β-catenin信号通路治疗非小细胞肺癌

Wnt/β-catenin信号传导活性取决于Wnt配体与Frizzled受体和LRP5/6结合。在Wnt配体的生物合成过程中，Wnt经历由膜结合的O-酰基转移酶porcupine(PORCN)介导的翻译后酰化，此过程是后续Wnt分泌所必要的步骤[53]。LGK974作为特异性的PORCN小分子抑制剂能有效抑制Wnt配体的分泌，在多种肿瘤模型中，相比于其他Wnt抑制剂会诱导严重的肠道毒性，LGK974在有效剂量下具有良好的耐受性等优点[54]。此外，阻断Wnt配体与受体的结合是抑制该信号通路来治疗非小细胞肺癌的另一种方法。万替妥单抗(Vantictumab)与FZD受体特异性结合，其通过细胞外结构域内的保守表位与五中FZD受体结合，阻断由多个Wnt家族成员诱导的Wnt/β-catenin信号传导，并具有抗肿瘤异种移植细胞活性[55]。艾瑞西普(Ipafricept)是一种重组融合蛋白，将截短的人FZD 8受体胞外部分可与跟Wnt配体结合的IgG 1 Fc片段融合，通过竞争性结合Wnt配体来阻断Wnt信号传导，已在多种癌症类型的临床前试验中显示出显著的前景[56]。LGK974、万替妥单抗和艾瑞西普均已纳入Ⅰ期临床试验。

支架蛋白Axin、CK1和蛋白激酶GSK-3β在β-catenin的泛素化过程中扮演重要角色。XAV939通过抑制TANKS1和TANKS2从而稳定破坏复合物中的Axin来促进β-catenin的降解[57]。研究表明，Let-7家族成员和POLR2A靶向circ_MDM2_000139等可能与XAV939治疗NSCLC的机制有关[58]。Tankyrase抑制剂还有JW55、 G244-LM和G007-LK等，它们具有很高的治疗潜力。同时FDA批准的药物Pyrvinium能特异性地增强CK1α激酶活性从而抑制Wnt信号传导[59]。通过体外Pyrvinium处理后，肺癌细胞增殖减慢，并观察到集落形成的显著减少和多能干细胞信号传导途径的下调[60]。塞 来昔布等药物通过抑制酪氨酸激 酶受体c-Met的自磷酸化，使得GSK3β活化和β-连环蛋白降解[61]。DVL可以将破坏复合物募集到细胞膜从而影响Wnt信号传导，且DVL2在顺铂耐药的非小细胞肺癌A549/CDDP中过表达，而其抑制剂NSC 668036和3289-8625对DVL的抑制使A549/CDDP细胞对顺铂敏感[49]。

经典Wnt信号传导促进TCF/LEF家族成员募集β-catenin至DNA,导致TCF靶基因的转录激活，阻断这一过程可以调节Wnt信号下游靶基因的激活。通过基于细胞的筛选鉴定的抑制剂ICG-001可以特异性靶向β-catenin/TCF转录。该分子以cAMP反应元件结合蛋白(CBP)依赖的方式选择性抑制β-catenin/TCF复合物的功能。激活转录因子4(ATF4)是cAMP反应元件结合(CREB)蛋白家族的成员，通过ICG-001处理可以抑制由ATF4促进非小细胞肺癌Wnt/β-catenin信号通路的活性[62]。此外，相比于干扰Wnt/β-catenin通路中影响β-catenin的其他蛋白，直接靶向β-catenin在药理学上更有意义。C2是一种新型的小分子β-catenin抑制剂，它与β-catenin表面变构位点结合，降低其细胞负荷并显著降低β-catenin驱动的癌细胞的活力[63]。

4.2 其他药物疗法与非小细胞肺癌Wnt/β-catenin信号通路的关系

溶瘤病毒(oncolytic virus, OVs)疗法是癌症治疗的革命性工具，重组DNA技术的发展推进了病毒生物学的研究，从而推进癌症的生物治疗，促进新一代的癌症治疗药物的产生。癌症的生物治疗虽然相对复杂且具有挑战性，但由于疗效良好，副作用有限且对癌症患者的痛苦较小，因此是首选的治疗选择。到目前为止，临床试验报告没有死亡或临床严重不良事件归因于溶瘤病毒治疗的案例。研究表明，非小细胞肺癌中异常激活的Wnt/β-catenin信号具有免疫抑制的特征[64]。同时，通过改造OVs使其通过靶向Wnt信号通路对肿瘤进行杀伤，进而有利于肿瘤选择性病毒复制和抗肿瘤免疫[65]。此外，β-catenin的激活已被证明对细胞抗病毒程序具有负调节作用，这同样有利于OVs在非小细胞肺癌内的复制[66]。另一方面，β-catenin的活性也可被OVs改变，进而诱导非小细胞肺癌细胞的凋亡。LEE JS等构建了表达Wnt拮抗剂LRP6受体(sLRP6E1E2)的溶瘤腺病毒，经表达sLRP6E1E2的腺病毒处理后，NSCLC的肿瘤生长、侵袭和EMT显著降低，且MMP2/MMP9的表达明显下调[67]。携带肿瘤抑制因子-1(TSLC1)的溶瘤腺病毒(S24-TSLC1)通过下调TCF4/β-catenin转录活性进而抑制Wnt靶基因cyclinD1和c-myc的mRNA或蛋白表达，进而抑制肿瘤细胞的生长、迁移和侵袭[68]。溶瘤病毒作为新型的治疗药物对癌症治疗提供了巨大的益处，同时其与Wnt/β-catenin信号通路对NSCLC的协同治疗也有待进一步的挖掘研究。

随着NSCLC研究的逐步发展，天然产物的应用吸引了越来越多的关注，为临床医生提供了可选的辅助治疗。从雷公藤中分离得到的雷公藤内酯醇通过降低β-catenin的表达来靶向上皮-间充质转化(EMT),从而抑制NSCLC的转移[69,70]。为了避免雷公藤内酯毒性，RENO TA等开发出雷公藤内酯衍生物MRx102,其在动物模型中显示出更加良好的毒性特征和药代动力学，并在体外和体内均具有强大的抗肿瘤作用[71]。从传统草药肉桂中分离出的肉桂醛在体内和体外均可抑制NSCLC细胞的增殖并诱导细胞凋亡，并且能终止并逆转NSCLC的EMT以及抑制MMPs的表达[72]。TONG Y等在抗疟疾化合物青蒿素(ART)、双氢青蒿素和青蒿琥酯(ARTS)治疗NSCLC的研究中也得出β-catenin下调的结论[73]。亦有研究表明天然产物与化药联合治疗NSCLC优于单药的治疗效果。苦参中的苦参碱通过使β-catenin/survivin信号失活，进而诱导顺铂耐药NSCLC细胞的线粒体凋亡[74]。10种草药组成的芪玉三龙方汤(QYSL)可通过调节Wnt/β-catenin途径抑制小鼠异种移植肺肿瘤的生长，且QYSL在与顺铂联合治疗后会增强对肺肿瘤的抑制作用[75]。

4.3 靶向Wnt/β-catenin信号与非小细胞肺癌肿瘤免疫的关系

近年来，癌症免疫治疗取得了显著进展，且在非小细胞肺癌的治疗中实现了显著的临床反应。有研究表明，在肿瘤浸润的树突状细胞、肿瘤相关巨噬细胞和T细胞中均检测到了Wnt/β-catenin信号传导的分子特征，表明 Wnt/β-catenin在肿瘤细胞和免疫细胞之间的串扰中具有双向作用[76]。Wnt/β-catenin信号通过调节肿瘤微环境(TME)的肿瘤免疫周期来促进癌症进展，在TME中异常激活的Wnt/β-catenin信号能够改变许多对T细胞抗肿瘤活性至关重要的调节因子[77]。树突状细胞(DC)在诱导免疫和耐受性方面至关重要，其通过对病原体的识别能有效提呈抗原和激活T细胞，NSCLC通过激活DC中Wnt/β-catenin通路来诱导免疫耐性，从而抑制效应T细胞反应和促进调节性T细胞反应来逃避抗肿瘤免疫[78]。亦有研究表明，Wnt/β-catenin的激活通过下调CCL4来抑制经典DC向具有高肿瘤突变负荷(TMB)非小细胞肺癌TME中的浸润，从而减少CD8+T细胞浸润。且在动物模型中，PD-1阻断联合抑制Wnt/β-catenin信号的治疗方案比单独治疗产生更有效的抗肿瘤作用[64]。

此外，肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages, TAMs)分为M1和M2两种活化形式，其中M1与肿瘤细胞杀伤有关。在肺癌TME中，β-catenin介导的FOSL2转录激活和ARID5A的抑制在肺癌中可抑制肿瘤的M1向可促进肿瘤的M2的表型和功能转变中起关键作用。因此，TAM特异性抑制Wnt/β-catenin及其控制TME中TAM的M1至M2表型转变的下游信号传导途径可以为治疗肺癌提供新的治疗策略[79]。综上所述，靶向Wnt/β-catenin信号疗法不仅可以抑制NSCLC细胞的增殖，分化和转移以及进一步恶化，同时可以通过克服对免疫疗法的原发性，适应性和获得性抗性来潜在地改善癌症患者的临床结果。

5、总结

Wnt/β-catenin信号通路是维持肺稳态的主要信号通路，然而Wnt/β-catenin信号的复杂失调是非小细胞肺癌发生发展的重要因素，其不仅控制致癌过程，还控制肿瘤血管生成，细胞休眠和复发以及转移。同时Wnt/β-catenin信号通路的复杂性导致其包含大量组分，这些组分也是癌症治疗或预防的潜在靶标。虽然目前还没有批准的抗癌药物治疗或预防非小细胞肺癌，但研究表明，通过小分子抑制剂靶向Wnt/β-catenin信号通路可以选择性地抑制NSCLC的细胞增殖，并且诱导其凋亡。Wnt/β-catenin信号通路的激活能够加速肿瘤细胞的免疫逃逸，这有利于OVs在NSCLC细胞内的复制，这说明溶瘤病毒疗法在未来可能与Wnt/β-catenin信号通路协同治疗来为NSCLC患者开发有效的抗癌方案。此外Wnt/β-catenin在肿瘤细胞和免疫细胞之间的串扰中具有双向作用，抑制该通路可以克服对免疫疗法的原发性，适应性和获得性抗性而潜在地改善癌症患者，最终延长非小细胞肺癌患者的生存期。

基金资助:国家自然科学基金青年基金项目(编号:82001758);

文章来源:沈齐,张玲芳,胡翰等.Wnt/β-catenin信号通路在非小细胞肺癌中作用的研究进展[J].现代肿瘤医学,2024,32(03):577-583.