随着低剂量螺旋CT的普及，影像智能识别诊断技术的发展，越来越多的肺部多发结节被检出。肺部多发结节多提示多原发肺癌，相关研究报道的多原发肺癌发病率从0.8%到14.5%不等[1]。多原发肺癌在影像学、病理学、分子生物及遗传学方面都有其特点。临床上准确识别多原发肺癌对其治疗策略的选择具有重要意义。既往多认为肺内多发结节为转移性病变，不建议行手术治疗，而随着对多原发肺癌这一特殊类型肺癌认识的加深，其治疗策略也在不断改变。手术仍是目前多原发肺癌最主要的治疗方式，经手术后患者可获得较好预后，但其术式的选择及淋巴结切除方式无统一共识及标准，还需不断研究与探索。

1、MPLC的诊断

多原发肺癌(multiple primary lung cancer, MPLC)最早由BEYREUTHER[2]在1924年首次报道并提出其定义：当两个病灶的诊断间隔时间在6个月之内，称为同时性多原发肺癌(synchronous multiple primary lung cancer, sMPLC),间隔6个月以上称为异时性多原发肺癌(metachronous multiple primary lung cancer, mMPLC)。目前被广泛接受的MPLC诊断标准由Martini和Melamed[3]提出，主要依据病灶的组织学类型及解剖位置进行判断(表1)。而后ANTAKLI在M-M标准基础上提出，当病理组织学相同时，还需要满足DNA倍体数不同[4]。美国胸科医师学会(ACCP)的补充则强调了肿瘤间需存在不同的分子遗传特征，以及建议将异时性多原发肺癌的无瘤时间间隔增加至4年[5,6],但目前并无更多证据支持该标准，临床中仍沿用2年为标准。

表1 多原发肺癌的Martini-Melamed诊断标准

1.1 MPLC的影像学特征

研究发现，sMPLC以含磨玻璃成分的病灶(pGGO、mGGO)多见，可表现为pGGO、mGGO、SN并存的情况[7],并且与单发肺癌相同的肺癌典型影像学特征：如分叶、空泡、毛刺、胸膜凹陷、血管集束征等，而肺内转移瘤多表现为多发的边缘光滑、边界清晰的纯实性结节[8]。SUH提出了基于影像学特征鉴别IPM与MPLC的方法[9],当两个疑似恶性的结节均表现为纯GGO或以GGO为主时，考虑为MPLC;当结节均为实性成分为主或纯实性结节，且无毛刺征及空气支气管征时，应高度考虑肺内转移。18F-FDG PET-CT的准化摄取值(SUV)反映了肿瘤病变的代谢活性，通过SUV比值、SUVmax值有助于区分MPLC及肺内转移。SHAO的研究发现，在以GGNs为特征的Ia期肺腺癌中，具有侵袭性CT特征的患者的SUVmax较高，PET/CT联合HRCT可用于判断肺腺癌亚型，且诊断效能高于二者单一使用[10]。

然而，在实际临床应用中发现，对于直径较小的，无实性成分的纯磨玻璃结节，PET/CT很难得出准确的摄取值[11]。纯磨玻璃结节病理上多为浸润前病变，无淋巴结及远处转移，在此情况下的PET/CT评估对患者是否有更多获益，PET/CT辅助鉴别MPLC的价值还有待商榷。

1.2 综合组织学分析

综合组织学评估在M-M标准的基础上能够更好地鉴别诊断肿瘤肺内转移和MPLC,被国际肺癌研究协会(IASLC)推荐使用[12]。当不同病灶的组织学或组织学亚型不同时，或病灶均为原位腺癌、微浸润腺癌此类浸润前病变时，便可诊断为MPLC。但当不同病灶的病理亚型相同时，仅依靠M-M标准在鉴别上存在一定困难。GIRARD等[13]运用综合组织学分析(comprehensive histologic analysis, CHA)评估肿瘤组织学亚型的百分比，观察是否有黏液型、胶质型、胎儿型、肉瘤样成分、印戒细胞和透明细胞成分等，再比较胶原增生、炎症、淋巴增生和/或坏死等细胞间质特征，若细胞学特征和(或)间质特征存在差异，被视为MPLC。综合组织学分析需要较多的标本组织才有利于组织学特征的评估，在冰冻切片、穿刺活检标本中很难实施，因此通常选用手术切除标本的石蜡切片进行分析。同时，受医疗中心技术水平以及不同病理医生的主观判断，其结果亦存在一定的误差。因此，单纯依靠组织病理学识别MPLC并不完全可靠。分子生物技术能够在病理组织学诊断MPLC困难时进行补充，进一步提高诊断的准确性。

1.3 分子生物学技术在MPLC诊断上的应用

MPLC的分子遗传学特征探究主要围绕着EGFR、KRAS、ALK等肺癌发生过程中早期的高频突变基因，其中EGFR是重要的肺癌标记基因。LIU[14]的研究结果发现在以多发GGO为主要表现的多原发肺腺癌病灶间的驱动基因突变有很大的异质性，也表明了多发GGO病灶间的独立性。Audrey研究并提出了一种基于组织分子算法将患者分类为IPM或MPLAs的建议[15],通过组织学分类出转移灶与MPLC病例，并对病例进行了肺癌的热点基因突变检测来补充诊断，结果显示组织学分类和基因突变分子分析的一致性为72%。在基因突变情况上，若肿瘤间存在至少存在2个相同突变，则认为是肺内转移；如肿瘤间有不同的基因突变(BRAF、EGFR、KRAS、NRAS、ERBB2、MET),则认为是MPLC;如肿瘤间共享 EGFR del 19、EGFR L858R、KRAS G12X中的1个高频突变，则需进一步结合组织学分析判断多原发与转移；如共享1个相同的罕见突变，如TP53,则认为是肺内转移。这些研究结果均说明驱动基因突变检测在鉴别MPLC与肺内转移上有重要作用。ONO等探究了p53、p16、p27及c-erbB2这4种癌症相关蛋白在MPLC、肺内转移瘤及淋巴结转移病例中的免疫组化表达差异，结果表明，这4种癌症相关蛋白表达谱差异的免疫组化分析可以用于区分多原发性肺癌和肺内转移[16]。除上述之外，杂合性缺失分析、X染色体失活分析等分子遗传学技术也为MPLC的鉴别提供了新思路新方法[17]。

1.4 MPLC的分期

第七版肺癌分期中，位于同一肺叶的多发病灶定义为T3,同侧不同肺叶定义为T4,不同侧肺的则为M1[18],对于MPLC并没有明确分期建议，既往在临床中遇到此类情况也多按此进行分期，而后国际肺癌研究协会(IASLC)在第八版的分期指南[19]中明确提出，应将第二原发肺癌(second primary lung cancer, SPLC)和多发GGN归为MPLC,对于多发GGN,T分期以最大结节的T分期为主，其后在括号内注明多发结节个数，所有结节评估后采用统一的N与M分期，例如T1a(3)N0M0。治疗策略依据MPLC分期中的最高分期来制定。

2、MPLC的手术治疗

总体而言，MPLC患者手术后有较好预后，且要明显优于考虑为肺内转移的患者。JIANG[20]在多原发肺癌预后的Meta分析中发现，当OS从第一个肿瘤诊断开始计算，sMPLC患者的OS比mMPLC患者的OS要短，从第二个肿瘤诊断开始计算时，sMPLC和mMPLC患者之间的OS没有显著差异。而ZHAO的研究则认为[21],无论OS从第一或第二肿瘤手术开始计算，mMPLC患者的OS均优于sMPLC患者。mMPLC从第二次手术开始计算，亚肺叶切除和肺叶切除后的OS无显著差异。近年来对sMPLC经手术治疗后的生存分析显示其术后5年生存率约为34.0%～60.9%[22]。NCCN指南、美国胸科医师协会(ACCP)以及国内共识均推荐，在排除纵隔淋巴结及远处转移后，首选手术切除治疗[5,23,24]。

2.1 手术方式

肺叶切除术一直被认为是肺癌切除的标准术式[25],而随着诊疗技术的不断提高，越来越多以直径较小的磨玻璃结节为表现的早期肺癌被发现，由此引发了对亚肺叶切除适应证的研究与探讨。日本临床肿瘤学研究小组(JCOG)最早在0201研究[26]中定义了影像学上的非侵袭性肺癌，即直径≤2.0 cm, 且CTR≤0.25的磨玻璃结节，由此开始了一系列研究。JCOG0804研究指出[27]:对于≤2 cm, 薄层扫描CT上GGO为主，CTR≤0.25的早期肺癌，在切缘足够的情况下可行楔形切除。JCOG0802研究显示[28],对肿瘤直径≤2 cm, CTR>0.5的外周型侵袭性肺癌，可行肺段切除术。JCOG1211研究纳入了直径>2 cm但≤3 cm, CTR<0.5、≤2 cm, 0.25<CTR≤0.5、≤2 cm, CTR≤0.25,中央型的结节行肺段切除术，结果显示5年无复发生存率(recurrence-free survival, RFS)与5年总生存率(overall survival, OS)均达到98%。JCOG系列研究的结果肯定了其在早期非小细胞肺癌中的可行性。MPLC因其病灶的多发性，决定了术式的复杂与多样性。国内外多项对MPLC行手术治疗的研究结果均显示[29,30],MPLC行亚肺叶切除与肺叶切除术的OS相当，且能更好地保留肺功能及减少术后并发症，因此对于MPLC术式的选择，亚肺叶切除是优先考虑的，但目前没有等级较高的循证证据支持。

MPLC术前需考虑分期、病灶的位置、病灶实性成分占比、患者心肺功能储备等多重因素，手术方式选择遵循的大致原则是：(1)处理时应以实性成分多，影像学提示恶性征象明显，直径较大的主病灶为主。如果病灶位置集中于同侧同一肺叶，可行肺叶切除；如位于同侧不同肺叶或肺段，可行主病灶行肺叶/肺段切除+次病灶肺段/楔形切除或者多个楔形切除[24];(2)若患者心肺功能不能耐受同期切除多个病灶，以及病灶位于双侧肺时，优先考虑切除主病灶，择期再行残余病灶切除，一般二次手术时间间隔控制在1～3个月，一方面患者首次手术后能得到充分地恢复，另一方面避免因残余病灶的生长而需扩大手术切除范围以及发生转移的风险[31];(3)在临床、麻醉医生有较好地技术及经验条件下，并且综合考量患者手术耐受性及手术风险，可考虑同期行双侧病灶切除，目前已有部分报道指出研究中均无围术期严重并发症及死亡等不良事件[32,33],但在实际临床中，仍不常规推荐同期手术；(4)不论sMPLC还是mMPLC,同期或分期手术，完整切除肿瘤组织，最大限度保留正常肺组织，减少肺功能损失是手术最主要的目标。同时，在充分切除的前提下，应尽量避免行全肺切除术。

2.2 淋巴结切除方式

淋巴结转移是MPLC预后的独立危险因素[34],充分的淋巴结评估对患者的预后判断有重要意义。但目前MPLC淋巴结的切除方式仍存在争议，国内外相关共识指南均未明确提出MPLC的淋巴结切除方式。ZHANG等认为[35],在mMPLC手术中，无论肿瘤大小如何，肺叶切除术和切除淋巴结数目≥10都与更好的OS相关。也有研究认为，楔形切除时适当地淋巴结采样对MPLC患者的生存亦有帮助[36]。SHEN等对93例sMPLC的淋巴结转移情况进行分析发现，淋巴结转移率随着主病灶直径的增加而增加[37],并建议当主病灶直径≤1 cm时行选择性淋巴结清扫或淋巴结采样，主病灶直径>1 cm时，应行系统性淋巴结清扫。对于MPLC淋巴结切除方式的相关研究目前很少，观点也不尽相同，仍需进一步探讨。

对于单发GGO,目前国内外共识及高质量研究均推荐可行亚肺叶切除，特别对于pGGO,其病理多为原位或微浸润腺癌，无淋巴结转移，手术时可仅行亚肺叶切除，无需清扫或采样淋巴结。目前临床中所遇到的MPLC多为多发GGO,大多数术者亦根据单发GGO的特点进行手术。而对于实性或实性成分为主的结节、肿块合并多发结节，在分期上可能被归为T3、T4甚至M,手术时则可能会行肺叶切除±亚肺叶切除±淋巴结清扫，若认为是肿瘤晚期，则更多可能行内科治疗。并且术后如淋巴结病理证实转移，也增加了多发病灶为转移灶的可能性，其MPLC的诊断也将出现不确定性。因此MPLC的淋巴结转移特征及规律还需进行深入研究。

虽然OKADA等探索出的早期非小细胞肺癌的淋巴结转移规律已被广泛接受[38],国内CHENG等也从肿瘤位置、实性成分占比、肺门淋巴结状态以及肿瘤组织学对早期非小细胞肺癌的纵隔淋巴结转移进行预测，成功验证并提出了特异性淋巴结清扫策略[39],还有研究表明肿瘤标志物如CEA、NSE、Cyfra21-1对早期非小细胞肺癌淋巴结转移有预测作用[40],但上述研究均纳入的是单发病灶病例，因此其观点不完全适用于MPLC。目前关于对MPLC手术患者的回顾性研究大多数为早期病例，淋巴结转移例数均较少，对于MPLC淋巴结转移的特征及规律研究也较少，若后续能有更多大样本量研究进一步发现MPLC淋巴结转移的特征及规律，对MPLC术中淋巴结切除方式有重要的指导意义。

3、小结与展望

综上所述，MPLC在影像、病理、分子遗传学方面均有其特殊性，往往需要多学科联合制定诊疗策略。手术治疗是目前MPLC最主要的治疗手段，早期MPLC经手术切除后可以获得良好预后。亚肺叶切除术因能保留更多地肺功能而越来越多地被应用于早期MPLC的治疗。淋巴结转移是MPLC预后的独立危险因素，但其在MPLC中的特征及规律尚未明确，仍需深入探究。临床医生对MPLC的手术及淋巴结切除的最佳方式也在不断探究当中，而除手术治疗外，局部消融治疗、放射治疗的不断发展，也为无法接受手术的MPLC患者提供了新的选择。期待未来能有更多更好地诊断及治疗指南帮助临床应对MPLC。

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基金资助:国家自然科学基金(编号:81860325,82260508);云南省高层次卫生技术人才培养项目(编号:L-2017006);云南省基础研究项目(编号:202201AY070001-135);

文章来源:姜子奇,胡慧莲,段耀武等.多原发肺癌的诊断与外科治疗策略研究进展[J].现代肿瘤医学,2024,32(04):754-758.