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盐酸安罗替尼对晚期肺鳞癌的临床疗效研究

2024-06-05 189 上传者：管理员

摘要：目的探讨盐酸安罗替尼维持治疗一线化疗后晚期肺鳞癌的疗效及安全性。方法收集40例晚期肺鳞癌患者，已完成4～6个疗程标准化疗，应用随机抽签的方式将患者分为试验组及对照组，每一组20例患者，对照组给予最佳支持治疗，实验组给予安罗替尼维持治疗，比较两组PFS、血清VEGFR水平、KPS评分及安全性。结果试验组和对照组的中位PFS分别为8.7个月和4.5个月(P<0.05)。维持治疗开始前试验组与对照组患者血清中血管内皮生长因子(VEGF)水平比较差异无统计学意义(P>0.05),治疗后试验组患者血清中VEGF-2水平明显低于对照组(260.44±17.32 vs 320.15±19.04)pg/ml,P<0.05)。盐酸安罗替尼治疗后患者KPS评分基本维持在1分。患者不良反应轻，主要为高血压、手足综合征及黏膜溃疡，经治疗后均能缓解。结论盐酸安罗替尼维持治疗一线化疗后病情稳定的晚期肺鳞癌患者，可提高PFS,维持较好的KPS评分，安全性好。

关键词：
化疗
盐酸安罗替尼
维持治疗
耐药性
肺鳞癌
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鳞状细胞癌约占整个肺癌的30%～40%,晚期肺鳞癌患者的标准治疗方案是含铂双药化疗，但是化疗药物有积累毒性，不建议将一线化疗方案延长至6个周期以上。维持治疗就是患者在已经完成多个标准周期的化学治疗并且病情得到了有效的控制之后再进行的治疗，这一种治疗方案的理论基础认为尽早使用非交叉耐药的相关药物可以在产生耐药性之前将肿瘤细胞杀死，有效提高治疗的实际效果。当前吉西他滨是应用范围最广的肺鳞癌维持治疗药物[1]。根据相关研究可以看到，维持治疗可以有效延长肺鳞癌患者的生存时间，尽管如此，但是吉西他滨维持治疗还是会产生较大的副作用，对于后续的二线治疗来说有一定的影响。

盐酸安罗替尼(福可维)是一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI),能有效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit等激酶，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用[2]。对晚期肺鳞癌患者，无论是盐酸安罗替尼单药，还是与化疗或靶向治疗联合作为二线及三线治疗均表现出明确的有效性。基于此，本研究旨在探索盐酸安罗替尼用于晚期肺鳞癌一线治疗后维持治疗的疗效及安全性，为临床治疗提供更多的方案选择。

1、资料与方法

1.1 一般资料

2020年1月至2021年1月我院收治的40例晚期肺鳞癌，已经完成一线4～6个疗程标准化疗，将所有患者随机分为试验组和对照组，每组20例患者。纳入标准：年龄>18岁；病理组织学确诊为肺鳞癌，避免侵犯大血管及心脏；已完成一线4～6个标准化疗，并达到客观缓解的患者(CR+PR+SD);无法手术的局部进展或复发性(转移性)疾病；既往未接受过针对晚期或转移性疾病的治疗；ECOG体能状态评分为0～2分；预期生存时间>3个月；患者具有良好的器官功能；可测量病灶或不可测量但可评估病灶。排除标准：妊娠期或哺乳期女性；重度心血管疾病；基线期左心室射血分数(LVEF)<50%;任何活动出血(包括胃肠道及肺部);脑转移；侵犯大血管及心脏。试验组男/女为16/4,对照组男/女为18/2,试验组年龄为52～76(63.9±4.4)岁，对照组年龄为53～76(62.9±3.4)岁，患者临床基本信息对比无统计学差异(P>0.05)。

1.2 研究方法

对照组患者行最佳支持治疗。试验组患者每日早餐前30 min空腹口服盐酸安罗替尼，每日一次，每次12 mg, 连服2周停1周，28天为1个周期。

1.3 疗效评价及不良反应

采用实体瘤的疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumor, RECIST)来评价肿瘤缓解情况，统计两组患者的中位无进展生存时间(PFS)。采用酶联免疫吸附试验检测两组患者治疗前后血管内皮生长因子VEGF-2的表达水平。应用KPS评价量表对两组患者生活质量进行评估，评价表共分为功能评分、症状评分以及健康评分，分数越低，说明患者生活质量越高。参照常见不良反应事件评价标准CTCAE 4.0评价不良反应。

1.4 统计学分析

应用SPSS 22.0应用软件对实验研究过程当中产生的数据进行分析处理，采用χ2进行检验，如果P<0.05则说明结果具有较大的差异，在统计学科上具有较高的研究价值。

2、结果

2.1 两组患者疗效比较

试验组和对照组的中位PFS分别为8.7个月(95%CI:6.7～11.0)和4.5个月(95%CI:3.7～6.0)(P<0.05),差异有统计学意义。

2.2 两组患者VEGF-2水平比较

治疗前对照组VEGF-2水平为(451.63±35.6)pg/ml, 试验组VEGF-2水平为(447.31±28.42)pg/ml, 两组患者治疗前血清VEGF-2水平差异无统计学意义(P>0.05),试验组患者治疗后血清VEGF-2水平为(260.44±17.32)pg/ml, 对照组患者治疗后血清VEGF-2水平为(320.15±19.04)pg/ml, 试验组患者治疗后血清VEGF-2水平显著下降(P<0.05),且显著低于对照组(P<0.05)。

2.3 不良反应情况

试验组出现轻度高血压4例，手足综合征4例及黏膜溃疡2例，发生率分别为20%、20%及5%,给予对症治疗后均得到控制，未发生中断治疗的现象。

3、讨论

原发性支气管肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，癌症导致的死亡中约有20%来源于肺癌，而且发病率和死亡率增长迅速，其中鳞状细胞癌约占整个肺癌的30%～40%,第三代化疗药(多西他赛、吉西他滨、紫杉醇、长春瑞滨)联合铂类是晚期非小细胞肺癌的标准一线治疗方案[3]。一线治疗后由于治疗中断导致疾病快速进展或患者体质下降等原因使部分患者失去接受二线治疗的机会，研究显示维持治疗能延长鳞癌患者的总生存期。目前，鳞癌维持治疗的主要药物有化疗药物、免疫药物及抗血管靶向药物。吉西他滨是最常用的肺鳞癌维持治疗化疗药，但吉西他滨维持化疗副反应较重，耐受性差，对患者骨髓抑制严重，导致患者生活质量明显下降，不利于后续治疗[4]。免疫药物单药对于非选择患者有效率低，并非适用于所有患者[5]。

自上世纪70年代初，哈佛大学医学院教授，美国国家科学院院士Judah Folkman教授提出了著名的“饿死肿瘤疗法”理论，即通过阻断肿瘤新生血管生成切断肿瘤营养供给而达到抑制和治疗肿瘤的目的。经过50年的发展，已有包括贝伐珠单抗、雷莫芦单抗两个抗体药物以及小分子血管靶向TKIs, 如舒尼替尼、索拉非尼、凡德他尼、帕唑帕尼和仑伐替尼等药物成功上市，应用于肾癌、软组织肉瘤、肝癌、肺癌等多个领域[6]。

众所周知，VEGFR、PDGFR和FGFR所介导的三条信号通路及其之间的Crosstalk是调控肿瘤血管新生的主要机制，而这其中又以VEGFR2所介导的信号通路最为重要，因此目前的血管靶向药多以VEGFR2作为主要靶点[7]。盐酸安罗替尼也不例外，对VEGFR2、VEGFR3的抑制活性最强，IC50分别为0.2 nM和0.7 nM。不仅如此，盐酸安罗替尼对于PDGFR和FGFR通路同样具有强烈的抑制作用[8,9]。因此，相比其他抗血管生成药物，盐酸安罗替尼同时抑制血管形成相关的三条信号通路，全面阻断肿瘤血管新生。此外，盐酸安罗替尼对于干细胞生长因子受体c-Kit也显示出了很强的抑制活性，c-Kit所介导的信号通路在多种恶性肿瘤的发生、发展以及复发的过程中扮演着重要角色，也是目前众多在研靶向药物的主要靶点。体外激酶活性测定和分子动力学模拟结果提示：盐酸安罗替尼具有既能全面抑制肿瘤血管新生，也能通过抑制c-Kit等激酶干预肿瘤细胞本身多个生物学过程的双重功能[6,10]。ALTER0303研究结果显示：盐酸安罗替尼在晚期NSCLC患者的三线治疗中显示出了很好的疗效，取得了PFS和OS双阳性的结果[11,12]。本研究显示一线化疗后病情稳定的晚期肺鳞癌患者使用盐酸安罗替尼维持治疗的无疾病进展生存期(PFS)较对照组明显提高，不良反应可以耐受，适合用于维持治疗。盐酸安罗替尼作为一种口服靶向药物，在肺鳞癌一线维持治疗中显示出显著的疗效。它通过抑制肿瘤细胞生长和扩散的信号通路，延长了患者的生存期并提高了生活质量。盐酸安罗替尼在肺鳞癌一线维持治疗中的临床观察为患者提供了一个希望和有效的治疗选择。随着进一步的研究和临床实践，我们有望不断完善和优化盐酸安罗替尼的应用，为肺鳞癌患者提供更好的治疗效果和生存质量。

基金资助:江西省卫生健康委科技计划项目(编号:20203540);

文章来源:肖丹,颜伟,李君,等.盐酸安罗替尼对晚期肺鳞癌的临床疗效研究[J].实用癌症杂志,2024,39(06):969-971.