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MTHFR基因多态性与南通地区汉族肝癌TACE疗效和预后的关联

2020-09-29 161 上传者：管理员

摘要：目的MTHFR基因多态性与汉族肝癌患者经动脉插管化学治疗栓塞术(TACE)疗效和预后的关联。方法选择150例南通地区汉族肝癌患者,均行TACE治疗。随访患者TACE治疗生存情况。结果TACE临床疗效:CR16例,PR42例,SD65例,PD27例,治疗有效率为82.00%(123/150),疾病进展率为18.00%(13/150)。3年后随访发现68例生存患者,生存率为45.33%。携带MTHFR基因677位点C/C基因型95例,携带MTHFR基因677位点C/T+T/T基因型55例;携带MTHFR基因677位点C/C野生基因型患者TACE治疗有效率显著高于携带MTHFR基因677位点C/T+T/T突变基因型患者(89.47%vs69.09%,P<0.05)。Logistic回归分析,患者性别、年龄、Child-Pugh分级、有无乙型肝炎病毒感染、饮酒史、吸烟史与疗效无关(P>0.05),仅MTHFR基因677位点基因型与疗效有关(95%CI:1.012～3.213,P<0.05)。携带MTHFR基因677位点C/C野生基因型患者TACE治疗3年生存率显著高于携带MTHFR基因677位点C/T+T/T突变基因型患者(47.37%vs27.27%,P<0.05)。Cox比例风险模型分析显示,患者性别、年龄、Child-Pugh分级、有无乙型肝炎病毒感染、饮酒史、吸烟史与预后无关(P>0.05),仅MTHFR基因677位点基因型与预后有关(95%CI:1.112～2.213,P<0.05)。结论MTHFR基因677位点多态性与南通地区汉族肝癌患者TACE疗效及预后相关,携带MTHFR基因677位点C/C野生基因型患者TACE疗效及预后优于MTHFR基因677位点T/T+C/T突变基因型。

关键词：
10-亚甲基四氢叶酸还原酶
5
MTHFR
乙型肝炎病毒感染
吸烟史
基因多态性
经动脉插管化学治疗栓塞术
肝癌
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在我国,肝癌发病率约33.5万人/年,死亡率约30.2万人/年,其死亡率在所有肿瘤中高居第3位,仅次于肺癌和胃癌。目前临床上主要采用经动脉插管化学治疗栓塞术(TACE)治疗肝癌,TACE手术治疗方法可延长患者生存期,提高患者生活质量。大量研究发现[1,2,3],某些编码基因中单核苷酸多态性与肿瘤的预后密切相关。精确鉴定个体基因组中存在的基因多态性,将有利于评估不同基因型肿瘤患者疗效及预后,同时可实现个体化诊疗,具有一定的临床应用价值。5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)是同型半胱氨酸在人体内代谢途径中最关键的酶,当MTHFR基因位点突变时,可引起MTHFR缺乏或活性降低,从而直接导致同型半胱氨酸在体内大量蓄积,最终对肿瘤疾病的治疗效果产生一定的影响[4,5,6]。MTHFR基因677位点常发生突变,其不同基因型有野生型(C/C)、杂合突变型(C/T)和纯合突变型(T/T)。有研究表明[7,8,9],MTHFR基因多态性与结肠癌、肺癌等多种肿瘤疾病的疗效和预后有关,但MTHFR基因多态性与肝癌患者的疗效和预后关联性报道极少。本文就MTHFR基因677位点基因多态性与南通地区汉族人群肝癌TACE治疗疗效及预后进行关联研究。

1、材料与方法

1.1试验材料

选择2012年6月至2013年12月在南通大学附属医院介入放射科住院的150例南通地区汉族肝癌患者,其中男100例,女50例;年龄22～80岁,平均年龄(54.61±0.65)岁;Child-Pugh分级:A级130例,B级20例;乙型肝炎病毒感染120例,无30例。纳入标准:①原发性肝癌患者;②使用TACE治疗;排除标准:①非南通地区籍贯患者;②伴有其他恶性肿瘤者;③肝功能失代偿者。

1.2治疗方法

1.2.1TACE方法

患者均行TACE治疗。具体操作步骤如下:常规消毒、利多卡因诱导麻醉,置入导管,行碘佛醇造影,灌注氟尿嘧啶0.75～1.00g、奥沙利铂100～150mg、表柔比星30～40mg、予表柔比星10mg、采用5～25ml碘化油混制乳剂进行栓塞。

1.2.2疗效评价标准

实体瘤疗效评定:完全缓解(CR):病灶均完全消失。部分缓解(PR):病灶最大直径与最大垂直横径乘积之和减少50%以上。疾病稳定(SD):病灶最大直径与最大垂直横径乘积之和减少不足50%或增加不足25%。疾病进展(PD):病灶最大直径与最大垂直横径乘积之和增加25%以上,或有新病灶出现。将CR、PR、SD视为治疗有效,PD为疾病进展。

1.2.3基因检测方法

提取患者基因组DNA。引物序列:MTHFR基因677位点正向5'-GTAACTGGGTGGGACCTAGA-3';反向5'-TGTCTGACCCGG-GTCTTTATA-3'。共检测出3种基因型:野生型C/C型,含有175bp片段;纯合子突变为T/T型,含有198bp片段;杂合子突变为C/T型,含有175bp和198bp。

1.2.4随访方法

患者TACE治疗3年后随访患者生存情况。

1.3统计学方法

使用SPSS19.0软件进行χ2检验、Logistic回归分析。

2、结果

2.1TACE临床治疗效果及3年随访结果

TACE临床疗效:CR16例,PR42例,SD65例,PD27例,治疗有效率为82.00%(123/150),疾病进展率为18.00%(27/150)。3年后随访发现68例生存患者,3年生存率为45.33%。

2.2MTHFR不同基因型TACE疗效比较

携带MTHFR基因677位点C/C基因型95例,携带MTHFR基因677位点C/T+T/T基因型55例;携带MTHFR基因677位点C/C野生基因型患者TACE治疗有效率显著高于携带MTHFR基因677位点C/T+T/T突变基因型患者(89.47%vs69.09%,P<0.05)。Logistic回归分析,患者性别、年龄、Child-Pugh分级、有无乙型肝炎病毒感染、饮酒史、吸烟史与疗效无关,仅MTHFR基因677位点基因型与疗效有关(P<0.05)。见表1。

2.3MTHFR不同基因型TACE治疗3年生存率比较

携带MTHFR基因677位点C/C野生基因型患者TACE治疗3年生存率显著高于携带MTHFR基因677位点C/T+T/T突变基因型患者(47.37%>27.27%,P<0.05)。Cox比例风险模型分析显示,患者性别、年龄、Child-Pugh分级、有无乙型肝炎病毒感染、饮酒史、吸烟史与预后无关,仅MTHFR基因677位点基因型与预后有关(P<0.05)。见表2。

表1TACE疗效多因素分析

表2TACE预后多因素分析

3、讨论

目前,在临床上TACE已成为治疗肝癌的主要手术方法,但确有部分肝癌患者TACE疗效并不理想。哪类患者TACE疗效好,已成为介入学者研究的重要方向。

编码基因中单核苷酸多态性与肿瘤的预后密切相关,对基因多态性的研究,将有利于评估不同基因型肿瘤患者疗效及预后,实现个体化诊疗。既往有相关研究证实[10],MTHFR基因677位点基因多态性与结肠癌疗效及预后相关,MTHFR基因677位点突变患者与MTHFR基因677位点野生型患者相比,TACE治疗效果降低,总体生存率较低。有学者在非小细胞性肺癌研究中发现[11],MTHFR基因677位点的C/T和T/T突变基因型可作为预测患者生存不良的标志。但MTHFR基因多态性与肝癌患者的疗效和预后关联性报道极少。MTHFR基因677位点多态性与南通地区汉族肝癌患者TACE疗效及预后相关,携带MTHFR基因677位点C/C野生基因型患者TACE疗效及预后优于MTHFR基因677位点T/T+C/T突变基因型。但由于时间和经费等问题,本研究的不足之处在于研究的样本量较少,今后研究中,应扩大样本量,同时开展多个基因、多位点研究,进一步探索多种基因多态性与肝癌患者TACE疗效和预后的关联性,从而临床肝癌患者TACE个体化治疗策略提供实验依据。

参考文献：

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基金:南通市科技项目(No.HS2013064).