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血清miR-155、miR-599水平对肝癌患者化疗后疾病转归的预测

2023-11-15 53 上传者：管理员

摘要：目的探讨血清微小核糖核酸(miRNA)-155、miR-599水平对肝癌患者化疗后疾病转归的预测价值。方法收集130例肝癌化疗患者的临床资料，按照疾病转归分为生存组、死亡组。比较2组患者临床资料差异，采用Cox比例风险回归模型分析疾病转归影响因素。建立受试者工作特征曲线(ROC),分析血清miR-155、miR-599水平对疾病转归的预测价值。结果随访时间22～45个月，中位随访时间36.5个月，随访期间5例患者因肝癌外其他原因死亡，经排除后最终纳入125例。生存组与死亡组患者吸烟史、饮酒史、肿瘤直径、肝功能Child-Pugh分级、TNM分期、病理学类型、淋巴结转移、Edmonson病理分级、甲胎蛋白及血清miR-155、miR-599相对表达量比较，差异有统计学意义(P<0.05);多因素Cox模型分析显示，TNM分期、淋巴结转移、Edmonson病理分级、miR-155、miR-599为肝癌患者化疗后疾病转归影响因素(P<0.05)。ROC曲线显示，血清miR-155、miR-599水平检测对肝癌患者化疗后疾病转归预测的灵敏度、特异度及曲线下面积(AUC)较高，联合检测的预测效能更高，灵敏度为88.42%,特异度为86.67%,AUC为0.809。结论血清miR-155、miR-599水平为肝癌患者化疗后疾病转归的影响因素。

关键词：
化疗
微小核糖核酸-155
微小核糖核酸-599
疾病转归
肝癌
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原发性肝癌为我国常见恶性肿瘤之一，早期症状不明显，出现明显症状时多以晚期为主，错失最佳根治性手术或介入栓塞化疗时机，需行化疗治疗，但部分患者化疗后疾病转归仍较差[1]。临床探寻有较高灵敏度、特异度的生物标志物，对提升肝癌患者化疗后疾病转归预测价值具有重要意义。微小核糖核酸(microRNA,miRNA)是一类进化上高度保守的非编码RNA分子，参与调控肿瘤细胞增殖、侵袭及迁移等生物学过程[2]。近年来，外周血循环miRNA作为一种非侵袭性评估指标，有望成为肿瘤早期诊断、治疗监测及预后评估的重要标志物[3]。miR-155、miR-599为miRNA重要成员。miR-155被证实在结直肠癌[4]、乳腺癌[5]等肿瘤恶性程度判断、疗效判定及预后评估中有重要价值。miR-599能调节肿瘤细胞增殖、转移及凋亡，可能与预后密切相关[6]。但目前临床就血清miR-155、miR-599水平对肝癌患者化疗后疾病转归影响尚无相关报道。基于此，本研究以肝癌化疗患者为研究对象，重点分析血清miR-155、miR-599水平对其疾病转归的预测价值，报告如下。

1、材料与方法

1.1 一般资料

收集2017年1月至2019年1月本院收治的130例肝癌患者的临床资料。纳入标准：①符合《常见恶性肿瘤诊疗规范》[7]中原发性肝癌诊断标准，经影像学及肝穿刺活检术检查确诊，均为初治；②行化疗治疗；③Kamofsky评分>60分；④预计生存期≥6个月；⑤认知及理解功能正常；⑥自愿参与本研究。排除标准：①继发性肝癌或合并其他原发性肿瘤；②对化疗所用药物过敏；③患有严重脏器病变、感染性疾病或血液系统疾病；④癌细胞广泛远处转移；⑤患有精神疾病、痴呆或认知功能障碍；⑥妊娠、哺乳期妇女。本研究经医院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 化疗方法

所有患者均行TP方案化疗：175 mg/m2紫杉醇注射液静脉滴注，第1日，每日1次；75 g/m2顺铂静脉滴注，第1～3日，每日1次。1个化疗周期为3周，持续化疗3个周期。

1.2.2 血清miR-155、miR-599水平检测

所有患者均于化疗前1天抽取6 mL清晨空腹静脉血，抗凝。以高速离心机离心，3500 r/min离心，离心半径8 cm, 5 min, 取血清，置于-80 ℃冰箱待检。采用实时荧光定量分析(Real-time fluorescence quantitative analysis, RT-PCR)法检测血清miR-155、miR-599水平，RT-PCR试剂盒及逆转录试剂盒购自碧云天生物技术公司。由专业检测人员严格按照试剂盒使用说明书操作，以公式2-△△CT计算血清miR-155、miR-599相对表达量。

1.2.3 疾病转归评定方法

随访起点为化疗周期结束当天，2022年1月1日为随访截止日期。随访方式包括电话、门诊随访或住院复查记录，了解患者病情变化及生存情况。按照随访结束时疾病转归分为生存组、死亡组，其中生存是指包括无瘤生存、有瘤生存在内的总体生存，死亡为单纯因病死亡，并排除期间因其他原因死亡的患者。

1.2.4 临床资料收集

由经过统一培训的调查员收集生存组与死亡组患者的临床资料，包括年龄、性别、体质量指数(body mass index, BMI)、吸烟史(每天≥5支，持续时间≥12个月)、饮酒史(每周酒精摄入量>30 g, 持续时间≥12个月)、肿瘤家族史、合并基础性疾病种数(包括糖尿病、高血压、高血脂等)、乙型肝炎e抗原(Hepatitis B e-antigen, HBeAg)、乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus, HBV) DNA载量、病程、肿瘤直径、肝功能Child-Pugh分级、TNM分期、病理学类型、淋巴结转移、Edmonson病理分级、甲胎蛋白、miR-155、miR-599。

1.3 统计学分析

以SPSS 20.0软件进行统计学分析。计数资料采用“n,%”表示，两样本以χ2检验对比，多样本以N*2列卡方检验对比。计量资料符合正态分布，以(x¯±s)

表示，以t检验对比。以Cox比例风险回归模型分析疾病转归影响因素；建立受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve, ROC),计算曲线下面积(area under curve roc, AUC),分析血清miR-155、miR-599水平检测对疾病转归的预测价值。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 不同疾病转归患者临床资料比较

130例患者均获得随访，随访时间22～45个月，中位随访时间36.5个月，随访期间5例患者因肝癌外其他原因死亡，经排除后最终纳入125例。随访结束，生存95例，死亡30例，分别纳入生存组、死亡组。2组患者吸烟史、饮酒史、肿瘤直径、肝功能Child-Pugh分级、TNM分期、病理学类型、淋巴结转移、Edmonson病理分级、甲胎蛋白及血清miR-155、miR-599相对表达量比较，差异有统计学意义(P<0.05)。2组患者年龄、性别、BMI、肿瘤家族史、合并基础性疾病种数、HbeAg、HBV DNA载量、病程比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 不同疾病转归患者临床资料对比

2.2 Cox模型分析肝癌患者化疗后疾病转归的影响因素

以肝癌患者化疗后疾病转归情况为因变量(0=生存，1=死亡),以表1中有统计学意义的因素作为自变量，开展多因素Cox比例风险回归模型分析，结果显示，TNM分期、淋巴结转移、Edmonson病理分级、miR-155、miR-599为肝癌患者化疗后疾病转归影响因素(P<0.05)。见表2。

2.3 血清miR-155、miR-599水平检测对肝癌患者化疗后疾病转归预测价值

表2 肝癌患者化疗后疾病转归影响因素的Cox回归分析结果

ROC曲线显示，血清miR-155、miR-599水平检测对肝癌患者化疗后疾病转归预测的灵敏度、特异度及AUC较高，联合检测的预测效能更高。见表3、图1。

表3 血清miR-155、miR-599水平对肝癌患者化疗后疾病转归预测价值的ROC分析结果

图1 血清miR-155、miR-599水平对肝癌患者化疗后疾病转归预测价值的ROC曲线图

3、讨论

肝癌为肝胆外科常见恶性肿瘤，具有发病隐匿、恶性程度高、易转移等特点，多数患者确诊时已处于晚期，化疗成为首选治疗方法[8]。如何提升肝癌患者化疗后生存率，改善疾病转归，一直是临床研究的重点问题。但是，大部分肝癌患者化疗后表现及疾病转归不一，当前尚未发现可靠标志物预测预后。因此，探寻可预测肝癌化疗后疾病转归的生物学标志物，以指导肝癌患者治疗，具有重要意义。

本研究结果显示，与生存组相比，死亡组吸烟史、饮酒史、非肝细胞癌、淋巴结转移及甲胎蛋白>400 μg/L占比高，肿瘤直径大，肝功能Child-Pugh分级、TNM分期、Edmonson病理分级较严重，血清miR-155相对表达量升高，血清miR-599相对表达量降低；Cox比例风险回归模型显示，肝癌患者化疗后疾病转归与TNM分期、淋巴结转移、Edmonson病理分级、miR-155、miR-599密切相关，这提示除TNM分期、淋巴结转移、Edmonson病理分级外，血清miR-155、miR-599水平也是影响肝癌患者化疗后疾病转归的关键。TNM分期、Edmonson病理分级作为肿瘤严重程度评估指标，在多项报道中均证实与肝癌患者化疗预后密切相关[9,10],与本研究结果一致。研究表明[11],肝癌患者淋巴结转移对预后也有较好预测价值，与本研究结果类似。肿瘤发生发展涉及抑癌基因失活、促癌基因激活、细胞信号传导异常等多种环节。miRNA主要由高等真核生物基因组编码，参与细胞增殖、分化、凋亡及肿瘤发生发展等，不仅可表达于肿瘤组织内，还在尿液、血液等多种体液内稳定存在，作为肿瘤标志物具有独特优势[12]。miR-155为miRNA家族成员，主要定位于人21号染色体，在肿瘤细胞增殖、侵袭、迁移、凋亡等多种生物学过程中发挥重要作用。张贤雨等[13]研究认为miR-155可能是促癌基因，化疗治疗可经抑制miR-155促癌作用，控制肿瘤进展。徐钢等[14]研究发现，肝癌组织中miR-155表达高于癌旁组织，且高表达患者疾病无进展生存期低于低表达患者，认为miR-155与肝癌预后密切相关，可促进肿瘤进展。还有报道显示[15],miR-155水平与肿瘤患者营养、炎症及淋巴结转移密切相关，为预后不良影响因素，但就miR-155对肝癌患者化疗后疾病转归预测作用尚无报道。miR-599参与多种肿瘤发生、进展过程，且与预后密切相关。报道显示[16],miR-599下调可预测宫颈癌患者不良预后，并促进宫颈癌的进展。王奕等[17]研究发现，miR-599在肝细胞肝癌患者血清中呈低表达，为肝癌诊断特异性分子标志物，且与预后不良密切相关，与本研究结果类似。

另外，本研究ROC曲线显示，血清miR-155、miR-599水平检测对肝癌患者化疗后疾病转归预测的灵敏度、特异度及AUC较高，且联合价值预测效能更高，灵敏度为88.42%,特异度为86.67%,AUC为0.809,这提示血清miR-155、miR-599水平联合检测在肝癌患者化疗后疾病转归预测中价值较高。因此，临床对行化疗治疗的肝癌患者进行血清miR-155、miR-599水平检测，能为疾病转归评估提供参考依据，但具体机制仍需进一步探讨。

综上所述，血清miR-155、miR-599水平为肝癌患者化疗后疾病转归的影响因素。本研究不足之处为样本量少，随访时间短，处于初步研究阶段，今后仍需大样本、长期动态随访进一步验证结论。

参考文献:

[7]罗娅红,柏和.常见恶性肿瘤诊疗规范[M].沈阳:辽宁科学技术出版社,2014:305.

[11]姚青,张兴,刘昌,等.10年间3种病理学类型肝癌手术预后变化及其与肿瘤直径和淋巴结转移关系:基于SEER数据库10672例病人长期预后分析[J].中国实用外科杂志,2020,40(11):1308-1313.

[13]张贤雨,马欢,席强,等.局部晚期宫颈癌患者同步放化疗后应用TP方案巩固化疗效果及血清miR-155､miR-24水平变化[J].山东医药,2020,60(29):43-45.

[14]徐钢,高轶,闫茂生.miR-155/PTEN调控轴在肝癌中的表达及其机制[J].肿瘤防治研究,2018,45(2):67-72.

[17]王奕,韩涛,张志强,等.血清微小核糖核酸-599与肝细胞肝癌TACE治疗预后的相关性[J].介入放射学杂志,2021,30(12):1265-1270.

文章来源:石书伟,王劲,华科雷.血清miR-155､miR-599水平对肝癌患者化疗后疾病转归的预测价值[J].实用癌症杂志,2023,38(11):1792-1796.