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不同种类降压药与骨质疏松症相关性研究进展

2023-08-19 77 上传者：管理员

摘要：高血压和骨代谢在生理调节上有共同点，特定种类的降压药也可能影响骨密度或降低骨质疏松症相关骨折风险。虽然现有研究不足以明确哪类降压药对骨骼有益，但目前大部分研究支持血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂和β受体拮抗剂能够改善骨密度或降低骨折风险，袢利尿剂则增加骨折风险，而噻嗪类利尿剂和钙通道阻滞剂相关结论互相矛盾。基于高血压的高患病率及降压药的广泛使用，探讨不同种类降压药对骨骼的影响很重要。通过总结近年来关于不同种类降压药与骨质疏松症相关性研究，为易患骨质疏松症高危人群的高血压患者选择合适的降压药提供临床依据。

关键词：
利尿剂
血管紧张素转换酶抑制剂
钙通道阻滞剂
降压药
骨质疏松症
高血压
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高血压(hypertension, HTN)和骨质疏松症(osteoporosis, OP)是影响中老年人群的两种常见慢性疾病。OP由骨量减少和骨组织微结构变化决定，导致骨质疏松症相关骨折风险增加，除给患者带来痛苦和心理情绪的变化外，也给社会带来了巨大的经济负担[1]。研究发现两种疾病之间具有许多共同的危险因素并相关[2],因此高血压的管理可以为维持骨骼健康发挥作用。随着高血压患病率的不断增加，降压药被广泛使用，但目前关于不同种类降压药对骨密度的影响或骨质疏松性骨折风险的结论尚未完全统一，本文通过总结近年来关于不同种类降压药与骨质疏松症相关研究，对高血压患者选择合适降压药提供临床指导。

1、利尿剂

1.1噻嗪类

噻嗪类利尿剂(thiazide diuretics, TZD)长期以来被广泛用作降压药，研究发现该类药物在降压的同时还能有效改善骨密度及降低骨折风险。一方面通过抑制远端小管中的氯化钠协同转运蛋白来减少尿钙排泄，其次增加肠道钙的吸收从而抑制甲状旁腺素的分泌进而减少骨吸收；另一方面刺激成骨细胞分化和通过抑制碳酸酐酶来抑制破骨细胞的骨吸收，对骨细胞产生直接影响[3]。一项关于高血压患者使用噻嗪类利尿剂与整体骨折风险的队列研究发现噻嗪类药物能够降低骨折风险[4];同样其他研究也发现TZD的使用能显著增加绝经后妇女抗骨质疏松治疗时的骨密度[5]。然而最近的一项荟萃分析表明噻嗪类药物并不能降低髋部骨折风险[6],还有研究发现TZD对腰椎骨密度的积极影响仅在使用药物超过365 d时才会出现[7]。噻嗪类利尿剂导致的低钠血症、体位性低血压和跌倒可能抵消其对骨密度的有利影响及骨折风险的降低[8]。

1.2袢利尿剂

目前关于袢利尿剂与骨质疏松症相关性研究相对较少，研究发现袢利尿剂主要通过增加尿钙排泄、改变血浆甲状旁腺素水平的昼夜节律影响骨转换导致骨密度降低，还可能因利尿剂的使用诱发体位性低血压、电解质紊乱等发生跌倒，从而增加骨折风险[9]。瑞典一项针对59 246例高血压患者使用不同种类降压药与髋部骨折风险相关性研究发现使用袢利尿剂与髋部骨折风险增加相关[10]。同样，Batteux等[11]对骨质疏松症与常见药物暴露相关性的研究证实了袢利尿剂能够诱导骨质疏松症和(或)增加骨折风险。虽然目前关于该类药物与骨质疏松症的相关性研究较少，但基本都支持袢利尿剂与骨质流失或增加骨折风险相关。

2、钙通道阻滞剂

钙通道阻滞剂(calcium channel blockers, CCB)通过阻滞电压依赖L型钙通道，减少细胞外钙离子内流、减弱心肌收缩力、降低心肌氧耗量，从而减慢心率、降低血压。目前关于该类药物对骨密度影响或骨折风险结果并不相同。Zhang等[12]利用卵巢切除诱导的骨质流失小鼠进行研究发现，非洛地平可以通过抑制丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases, MAPK)通路磷酸化抑制破骨细胞分化和吸收，并改善小鼠雌激素依赖性骨丢失。虽然动物实验显示出积极影响，Wu等[13]调查长春市社区高血压患者骨质疏松症患病率的研究发现CCB的使用增加了OP患病率，可能与此类药物抑制细胞外钙离子内流有关。然而瑞典人群的研究表明与非使用者相比，未发现CCB的使用与发生髋部骨折风险之间存在显著关联[10]。因此需要更多的研究来明确该类降压药与骨质疏松症的相关性。

3、肾素-血管紧张素醛固酮系统抑制剂

肾素-血管紧张素醛固酮系统(renin-angiotensin aldosterone system, RAAS)是人体内一种重要的调节体液、电解质平衡和血压的内分泌系统[14]。经典RAAS途径：肾脏球旁细胞分泌肾素，激活血管紧张素原转变为血管紧张素Ⅰ,又在血管紧张素转换酶(angiotensin-converting enzyme, ACE)作用下形成血管紧张素Ⅱ(AngiotensinⅡ,AngⅡ),AngⅡ是目前已知最有效的升压物质。研究发现RAAS成分也在骨组织中表达并参与骨代谢，一方面AngⅡ通过与血管紧张素1型受体(angiotensin type 1 receptor, AT1R)结合抑制成骨细胞分化，另一方面上调核因子-κB受体活化因子配体(receptor activator of nuclear factor-kappa B ligand, RANKL)诱导骨吸收，导致骨量减少[15]。血管紧张素转换酶抑制剂(angiotension-converting enzyme inhibitors, ACEI)或血管紧张素受体阻滞剂(angiotensin receptor blockers, ARB)抑制RAAS不仅可以降低血压，还具有减少骨质流失或降低骨折风险等积极作用，但目前关于两类药物对骨骼的影响存在争议。

3.1 ARB

ARB通过选择性阻断AngⅡ与AT1R结合(AngⅡ受体有两种类型：AT1R和AT2R)降低血压。随着RAAS成分在骨组织中的发现，越来越多人开始研究其中的可能机制，大部分研究都支持ARB能够减少骨质流失或降低骨折风险。Kutlu等[16]在去卵巢大鼠骨质疏松模型研究中发现替米沙坦能够逆转由雌激素缺乏引起的骨量减少，该作用部分通过降低骨硬化蛋白(Sclerostin, Scl,骨形成的负调控因子，通过拮抗Wnt/β连环蛋白通路及调节RANKL来改变骨转换)水平表达。在一项使用糖皮质激素联合氯沙坦治疗进行性骨干发育异常(camurati-engelmann disease, CED,是一种罕见的常染色体显性遗传性硬化性骨病，该类患者表现为颅骨和皮质增厚，脊柱和髋部骨质疏松和低促性腺素性功能减退症)28个月[17],观察到脊柱和臀部的骨量改善以及青春期发育。然而也有研究发现使用ARB类药物的高血压患者骨密度与未使用者相比无明显差异[18]。

3.2 ACEI

ACEI通过抑制ACE活性，减少AngⅡ生成降低血压。同样，关于ACEI对骨密度影响的研究也并不一致。有研究表明[13]ACEI的长期使用(>2年)与降低骨折风险有关，反之则风险增加；然而Holloway-Kew等[18]研究发现与非使用者相比，使用ACEI类药物的女性股骨颈、腰椎骨密度较低，男性患者没有发现差异。Zhang等[19]研究发现ACEI能够减轻高血压大鼠的骨恶化，使用卡托普利12周时降低了大鼠的血压和血清AngⅡ浓度，但增加了血清缓激肽浓度，而激肽受体阻滞剂能进一步减少骨质流失，从而表明了ACEI对骨质流失的影响并不通过经典的RAAS介导，可能部分通过激肽系统(kinin-kallikrein system, KKS,是一种内源性多蛋白级联反应，该系统在血管舒张、平滑肌收缩、心脏保护、血管通透性和血压控制中起着至关重要的作用[20])介导，从而解释了ACEI的使用与骨质流失增加有关，而ARB则没有影响。

另外，不同研究之间出现差异的一个原因可能是遗传因素，研究发现RAAS相关基因的多态性与骨质疏松性骨折的风险有关[21],强化了遗传因素在骨质疏松症及其并发症的发病机制中的重要性。另一种可能性与存在两种AngⅡ受体有关，ACEI抑制AngⅡ的产生，但ARB只特异性阻断AT1R,通过AT2R介导的功能仍然持续，目前尚不清楚是否影响骨骼。关于AngⅡ在骨代谢中作用的研究表明，它可能是一种预防高血压患者骨质流失的治疗方法。以上研究表明关于RAAS抑制药物预防与年龄相关的骨质流失方面具有性别和种族特异性。

4、β受体拮抗剂

交感神经系统兴奋使血压升高，β受体拮抗剂(beta-blockers, BB)能够选择性地与β肾上腺素能受体(beta-adrenergic receptors,β-ARs,包括β1-AR、β2-AR和β3-AR)结合有效降低血压。研究发现高血压与骨髓中酪氨酸羟化酶的表达增加(反映了交感神经的兴奋)有关[22],交感神经过度活跃增加了骨吸收并减少骨形成，从而导致骨折。除了心肌、支气管平滑肌外，Khosla等[23]研究发现在人骨细胞中也含有β1-AR和β2-AR,且主要通过β1-AR信号转导调节人体骨代谢。一项针对叙利亚40岁以上绝经后高血压女性服用β受体拮抗剂的平均总腰椎骨密度与未服用两者的女性相比显著增加[24],同样另一项研究也发现了这种相关性[25]。此外，基因研究也为该类药物对骨骼影响提供了依据，Nevola等[26]对社区老年人血液微小核糖核酸(MicroRNA,miRNA)检测发现9种miRNA与股骨、腰椎骨密度和BB使用有关，且与非使用者相比骨密度增加。然而最新的荟萃分析指出使用β受体拮抗剂并不能降低髋部骨折发生率[6]。虽然β受体拮抗剂不是治疗高血压的首选药物，但该类降压药对于骨质疏松症风险增加的高血压患者的骨骼可能有额外益处。

综上所述，不同种类降压药对骨密度的影响或骨折风险之间的关联似乎是复杂和个体化的，目前除了袢利尿剂与更大的骨折风险相关，其他降压药对骨骼影响的结论仍无定论。对于人群研究，可能需要结合遗传、流行病学、随机研究以及口服降压药过量导致体位性低血压等不良反应对于老年人跌倒的影响等多种因素。由于降压药的广泛应用，因此在规划高血压患者长期降压治疗时，还应考虑降压药对骨骼的影响。

文章来源:李菊琴.不同种类降压药与骨质疏松症相关性研究进展[J].中国骨质疏松杂志,2023,29(08):1231-1233+1244.