水凝胶材料因其独特的物理和化学性质，逐渐成为骨质疏松治疗领域的研究热点[1,2,3]。水凝胶是一种高度吸水的三维网络结构聚合物材料，因其类似天然软组织的机械性能和生物相容性，在骨质疏松治疗方面有巨大潜力[4]。本文旨在系统梳理水凝胶在老年性骨质疏松治疗中的应用研究进展。

1、老年性骨质疏松概述

1.1病因及发病机制

老年性骨质疏松的病因及发病机制多样，涉及遗传、环境、生活方式等多个因素，其核心问题在于骨代谢的失衡[5]。正常情况下，成骨与破骨过程保持动态平衡，但随着年龄增长，骨吸收逐渐超过骨形成，导致骨密度降低及骨微结构破坏，从而引发骨质疏松[6]。激素水平变化在病程发展中具有重要作用，如女性更年期后雌激素水平显著降低，影响骨密度维持[7]。雌激素缺乏可导致骨吸收过程加速，使骨量迅速减少[8]。甲状旁腺激素、生长激素等多种激素水平变化也与疾病的发生发展密切相关[9,10]。遗传因素对骨质疏松的发生具有一定影响。研究发现，骨密度具有显著的遗传性，部分患者的骨质疏松与家族史有关[11]。随着基因研究的不断深入，越来越多的骨质疏松相关基因被发现，为病因研究提供新的线索[12]。营养素摄入不足也是病发重要诱因，钙、磷、维生素D等营养素对骨骼的形成和维持具有关键作用。钙摄入不足会导致骨密度降低，维生素D缺乏会影响钙的吸收和利用[13]。因此，保持良好的营养摄入对预防骨质疏松具有重要意义。生活方式对疾病的发生发展也有一定影响，长期静坐、缺乏运动、高盐饮食、吸烟和过量饮酒等不良生活习惯可能加重病情发展[14]。慢性炎症在疾病发病机制中也起到一定作用，研究表明，慢性炎症可能引起破骨细胞的活化，导致骨吸收过程加速[15]。同时，慢性炎症还可能影响成骨细胞的功能，从而进一步加重骨质疏松的发展[16]。药物治疗也可能影响骨质疏松的发生。某些药物，如激素类药物、抗凝药等，长期使用可能导致骨密度降低，增加骨折风险[17,18]。因此，在使用这类药物时需特别注意，尽量避免或减少不良影响。

1.2临床表现与诊断

老年性骨质疏松的临床表现多样，早期病程常无明显症状，患者可能长时间无法察觉[19]。随着病情的发展，患者可能出现的症状包括骨痛、活动受限、骨折等。其中，骨折是骨质疏松病最为典型的表现，特别是发生在脊椎、髋部和前臂等部位[20],发生时常无外力作用，为自发性骨折。

在诊断老年性骨质疏松时，需结合病史、体格检查和相关辅助检，了解患者的年龄、性别、遗传因素、激素水平、骨折史等，有助于评估患者的骨折风险[21]。通过进行体格检查，观察患者的体型、骨骼发育情况及有无畸形、局部压痛等，如存在骨质疏松的高危因素，应进行进一步的辅助检查[22]。辅助检查主要包括骨密度测量、影像学检查和实验室检查。骨密度测量是评估骨密度的金标准，常采用双能X线吸收法，根据骨密度测量结果，可以判断患者是否患有骨质疏松，并评估骨折风险[23]。影像学检查，如X线片、CT、磁共振成像(MRI)等，可以发现骨折、骨缺损及其他异常情况[24]。实验室检查通常包括血清钙、磷、碱性磷酸酶、骨转换标志物等，有助于了解患者的骨代谢状态，排除其他骨病[25]。

除以上传统的诊断方法，目前仍在探索新型的骨质疏诊断技术。如光声成像技术在骨密度测量中的应用逐渐受到关注，这种技术能够在无损伤的情况下评估骨密度，并且具有成本低、无辐射等优点[26]。另外，基因检测技术在骨质疏松病的研究中也有所突破，有望为诊断提供更多信息，甚至有可能预测患者的发病风险[27]。

1.3治疗方法与策略

常见的治疗方法包括药物治疗、生活方式干预、物理治疗和手术治疗等。药物治疗是治疗骨质疏松的主要手段，可以通过抑制骨吸收、促进骨形成或改善骨代谢来达到治疗目的，常用药物包括钙剂、维生素D、双膦酸盐、选择性雌激素受体调节剂等[28]。此外，一些新发现的相关因子如血清瘦素、胰岛素样生长因子-1、组织蛋白酶K等也在研究中，以期能为骨质疏松治疗带来新的突破[29]。生活方式干预对于改善骨密度和预防骨折具有重要作用。建议患者保持健康的饮食，摄入充足的钙和维生素D,以满足骨组织的营养需求。同时，增加适度的体力活动，特别是抗阻力训练，有助于提高骨密度。避免过度摄入咖啡因、酒精和烟草等有害物质，以减少对骨密度的不良影响[30]。物理治疗如电刺激、超声波、磁疗等，可通过刺激骨组织的生长和修复，促进骨密度的提高。研究表明，这些方法对于改善患者的疼痛症状和提高生活质量具有一定的疗效，但对于骨折风险的降低作用尚需进一步研究[31]。

骨折患者手术治疗通常是必要的。椎体成形术和椎体强化术是治疗压缩性骨折的常用方法，可以有效减轻疼痛，提高患者生活质量[32]。对于髋关节骨折患者，手术治疗可以早期恢复行走能力，降低并发症发生率[33]。然而，手术治疗也存在一定的风险和并发症，因此应在充分评估患者病情和手术风险后，慎重选择治疗方案[34]。康复治疗在骨质疏松治疗中同样具有重要意义。康复计划包括个体化的运动计划、物理治疗、心理支持和疼痛管理等[35]。运动康复能够增强患者肌肉力量，提高关节稳定性，从而降低骨折风险[36]。物理治疗在康复过程中能够帮助缓解疼痛，加速骨折愈合[31]。心理支持对于帮助患者面对疾病带来的心理压力和改善生活质量具有积极意义[37]。疼痛管理是康复治疗的重要方面，合理使用药物和非药物治疗手段，可以有效缓解患者疼痛，提高生活质量[38]。

2、水凝胶材料简述

2.1水凝胶的组成与结构特点

水凝胶是一类具有高度水分子吸附能力的三维交联高分子网络结构，由高分子聚合物和水组成[39]。由于其独特的物理、化学和生物相容性，水凝胶在生物医学领域得到了广泛应用。水凝胶的组成主要包括聚合物骨架和水分子，聚合物骨架通常由含有活性官能团的单体经聚合反应形成[40]。常用的聚合物骨架包括天然聚合物(如纤维素、蛋白质和多糖)和合成聚合物(如聚乙烯醇、聚丙烯酸和聚二甲基硅氧烷)[41]。高分子链上的活性官能团可与其他高分子链发生化学交联，形成稳定的三维网络结构。水分子则通过吸附、溶胀等方式充分填充在聚合物网络间隙，使水凝胶具有高度的水分子吸附能力[42]。水凝胶的结构特点主要表现在以下几个方面：(1)多孔性：水凝胶具有良好的多孔性，孔径范围广泛，可调控。这使得水凝胶具有良好的生物相容性和生物活性，有利于药物载体的设计和组织工程的应用[43]。(2)弹性：水凝胶具有一定的弹性，可在受力后恢复原状。弹性受交联程度、孔隙性等因素影响，类似于生物软组织，有利于在生物医学领域模拟生物组织的物理特性[44]。(3)亲水性：水凝胶中的聚合物通常具有高度亲水性，可以吸收并保持大量水分子，其亲水性能受交联程度、孔隙性、亲水性等因素影响[45]。(4)溶胀性：有些水凝胶在吸收水分子后会发生溶胀，溶胀程度受交联程度、孔隙性等因素影响[46]。 需要注意的是，不同类型的水凝胶可能具有不同的特点组合，受其组成聚合物、交联程度等因素影响。

2.2水凝胶的种类及其特性

常见的几种水凝胶在结构和性能上各具特点，为骨质疏松的治疗提供了广泛的应用空间。针对不同的应用需求，可以选择不同类型的水凝胶材料，以实现最佳的治疗效果。根据其来源、结构特征和化学性质，常见的水凝胶包括：①天然水凝胶：来源于生物体，具有良好的生物相容性和生物降解性。主要包括蛋白质水凝胶(如明胶、凝血酶水凝胶)、多糖水凝胶(如壳聚糖、海藻酸钠、纤维素水凝胶)等[47]。这些水凝胶具有生物活性，易于与生物体内组织相互作用，促进组织修复[48]。②合成水凝胶：是由合成聚合物制备而成，其特点是组成成分和结构可控，性能可调节[49]。常见的合成水凝胶包括聚乙烯醇水凝胶、聚丙烯酸水凝胶、聚二甲基硅氧烷水凝胶等。这类水凝胶具有较好的力学性能、化学稳定性和生物相容性[50]。③自修复水凝胶：通过动态的化学键或物理键实现自我修复功能，对于修复损伤的组织具有潜在应用价值。这类水凝胶能够在受损后自动恢复原有的结构和功能，有利于延长材料的使用寿命[51,52,53]。④响应型水凝胶：具有对外部刺激(如温度、pH值、光照等)产生响应的特性，可以用作智能药物递送系统和组织工程支架。如温敏型水凝胶可以在特定温度下发生相变，实现药物的定向释放[54,55]。在实际应用中，还可以通过改性或者组合不同类型的水凝胶，以获取具有多种功能的复合水凝胶，进一步拓展其在骨质疏松治疗中的应用潜力。

2.3制备水凝胶的常用方法与技术

常用的制备方法：①化学交联法：通过化学反应使水溶性高分子链间发生交联，形成三维网络结构。常用的交联剂有多聚异丁烯酸酯、环氧化合物等[43]。此方法具有较高的交联密度，制备出的水凝胶力学性能较好。②物理交联法：利用物理作用使水溶性高分子链间发生聚集，形成三维网络结构。常见的物理作用有氢键、范德华力等[56]。物理交联法制备水凝胶无需添加化学交联剂，具有较好的生物相容性。③辐射交联法：通过高能辐射引发高分子链间的断裂和重组，形成三维网络结构。常用的辐射源有电子束、γ射线等[57]。此方法可实现无需添加化学引发剂的交联，制备出的水凝胶具有较高的纯度。④溶胶-凝胶法：通过水解和聚合反应使高分子溶液中的溶胶颗粒逐渐聚集，形成三维网络结构[58]。此方法可实现多种组分的水凝胶制备，具有较高的设计灵活性。⑤超声波诱导法：通过超声波辐射引发聚合反应，形成交联聚合物网络结构[59]。这种方法可提高反应速率，减少副反应。

2.4水凝胶在生物医学中的主要优势

水凝胶在生物医学领域具有诸多优势，为解决老年性骨质疏松等疾病提供了新的治疗手段和材料选择。水凝胶含有大量水分，与生物组织相似，有利于减少水凝胶与生物组织之间的摩擦，减轻组织损伤。较低的毒性和较好的生物相容性可降低生物组织对其的排斥反应，有利于水凝胶在体内长期稳定存在。通过改变水凝胶的组成、交联密度等参数，可实现对水凝胶力学性能的调控，使其适应不同生物组织的需求。一些水凝胶还具有较高的渗透性，可使药物、营养物质等在其内部自由扩散，有助于实现药物的持续释放和组织的营养供应[60]。通过表面修饰、掺杂生物活性因子等手段，水凝胶还可具有促进细胞黏附、增强组织修复能力等生物活性，有助于改善患者的生活质量。

3、水凝胶在老年性骨质疏松治疗中的应用及研究进展

3.1水凝胶作为骨替代材料的相关研究

近年来，众多研究已经着力于开发以水凝胶为基础的骨替代材料，以解决传统骨替代材料所面临的问题，如生物相容性差、力学性能不足等。有研究通过含有羟基磷灰石纳米纤维增强的水凝胶具有较高的力学强度和生物活性[61]。这种水凝胶可模拟天然骨组织的结构和功能，进而应用于骨缺损修复。该水凝胶能够有效促进骨缺损修复，并提高了患者的生活质量。还有研究探讨了利用水凝胶作为基质，通过透明质酸制备出具有优异生物相容性和力学性能的复合水凝胶[62]。这种复合水凝胶可作为骨替代材料，应用于骨折修复和骨缺损修复[63],能够显著提高骨折愈合速度，降低骨折并发症的发生率。相关研究利用多孔水凝胶支架，构建了一种用于颅骨缺损修复的生物材料，结果显示这种水凝胶支架能够促进新生骨的形成和成熟，从而实现颅骨缺损的有效修复[64]。

有研究利用聚乙二醇基水凝胶制备了一种新型关节置换材料[65]。这种新型水凝胶材料具有良好的摩擦学性能和生物相容性，可应用于关节表面的替代和修复。使用这种水凝胶材料进行关节置换后，关节活动度和功能得到明显改善，患者生活质量得到提高。在骨缺损修复领域，研究人员还尝试将水凝胶与生物陶瓷复合，制备出具有优异生物活性的骨替代材料，研究表明采用水凝胶与β-三钙磷酸盐生物陶瓷复合制备的骨替代材料，在骨缺损修复过程中显示出良好的成骨诱导能力，有望成为一种有效的骨缺损修复材料[66]。研究人员还尝试利用刺激响应型水凝胶为骨替代材料赋予智能化功能，温度敏感性水凝胶是目前热门的刺激响应型水凝胶之一，这种材料能够在特定温度下发生相变，从而改变其力学性能，为骨替代材料的个性化设计和应用提供了可能[67]。水凝胶在骨替代材料领域的应用取得了一系列重要进展，为骨替代材料的发展提供了新的思路和技术基础。

3.2水凝胶药物递送系统在骨质疏松治疗中的应用

通过水凝胶药物递送系统，可以实现药物在骨组织中的持续释放，从而提高药物的治疗效果，降低副作用，并减少给药次数[68]。水凝胶药物递送系统可用于老年性骨质疏松药物的持续释放，研究发现，通过将阿仑膦酸修饰的水凝胶负载柚皮素，可以实现药物在骨组织中的缓慢释放，有助于提高药物在骨组织中的浓度，从而提高治疗效果[69]。水凝胶药物递送系统还可应用于生长因子的控释，以促进骨组织再生，研究表明，将骨形态发生蛋白与水凝胶复合制备的递送系统，能够在骨质疏松组织中持续释放生长因子，促进新骨形成和骨密度增加[70]。此外，通过将抗炎药物如布洛芬、异烟肼等与水凝胶结合，可以制备出具有抗炎和镇痛作用的药物递送系统，能够在骨质疏松患者骨折或疼痛部位提供持续的药物释放，缓解疼痛症状，改善患者的生活质量[71,72]。

通过将纳米颗粒与水凝胶相结合，可以制备出具有高载药量和良好生物相容性的纳米水凝胶药物递送系统，能够提高药物在骨组织中的渗透性和靶向性，从而提高治疗效果，降低副作用[73]。除了传统药物外，水凝胶药物递送系统还可用于基因治疗，研究表明，通过将骨质疏松相关基因如RUNX2与水凝胶结合，可以制备出具有基因治疗作用的水凝胶递送系统[74],能够在骨组织中实现基因的持续表达，从而激活骨形成过程，提高骨密度。

3.3水凝胶在组织工程骨中的应用

组织工程骨是一种利用生物材料、生长因子和细胞相结合的方法，旨在修复、重建或替代受损骨组织，从而治疗老年性骨质疏松的一种新兴技术。水凝胶在组织工程骨中的应用主要体现在支架材料和细胞载体的选择上，这些支架具有良好的生物相容性、生物降解性和生物力学性能。水凝胶可以用作细胞载体，将骨髓间充质干细胞等具有骨再生潜能的细胞植入损伤部位。研究发现，将骨髓间质干细胞与水凝胶结合，可在体内形成骨组织，并通过细胞分泌生长因子、骨形态发生蛋白等细胞因子刺激骨再生过程[75]。有研究利用水凝胶将成脂肪间质干细胞和骨髓间充质干细胞进行混合培养，发现其可以促进细胞的黏附、生长和分化，有助于骨组织的再生[76]。

3D打印技术的发展也为水凝胶在组织工程骨中的应用提供了新的契机。利用3D打印技术，研究者可以根据患者的骨缺损情况定制高度生物相容的水凝胶细胞支架，实现个性化治疗。将3D打印技术与水凝胶结合，制备了具有良好生物降解性和力学性能的水凝胶细胞支架，能够有效促进骨髓间充质干细胞的生长和分化，应用于骨缺损的修复[77]。水凝胶在组织工程骨中的应用不仅限于骨组织再生，还可应用于软骨组织再生。利用水凝胶制备的具有优良生物活性的软骨细胞支架，能够有效促进软骨细胞的生长和分化，用于软骨缺损修复[78]。

3.4水凝胶在改善骨质疏松骨微环境中的应用

骨微环境是维持骨组织稳态的重要因素，包括骨细胞、生长因子、细胞外基质等组成。老年性骨质疏松患者的骨微环境发生紊乱，影响骨代谢平衡。水凝胶作为一种具有优良生物性能的材料，在改善骨质疏松骨微环境方面具有潜在应用价值。

水凝胶可通过调控骨细胞行为来改善骨质疏松骨微环境。骨形成与骨吸收过程中，成骨细胞和破骨细胞之间的相互作用至关重要。水凝胶可通过提高成骨细胞的生长和分化，降低破骨细胞的活性，从而平衡骨代谢[79]。骨细胞外基质主要由胶原蛋白、矿物质和水分组成，对骨组织的力学性能和生物功能具有重要影响。水凝胶材料具有良好的生物相容性和生物降解性，可以模拟骨细胞外基质，为骨组织提供稳定的生长环境[80]。水凝胶还可以通过调控骨细胞的生物力学环境来改善骨质疏松骨微环境。有研究发现，水凝胶的力学性能对成骨细胞的生长和分化具有影响[81]。通过调整水凝胶的力学性能，如弹性模量、硬度等，可以影响细胞在水凝胶上的形态和功能，进而改善骨质疏松骨微环境[82]。

4、面临的挑战与未来展望

4.1水凝胶材料生物安全性问题

水凝胶材料在生物医学领域的应用需要确保对人体无毒、无刺激、无过敏反应等特性，以确保患者安全和治疗效果。水凝胶材料的生物相容性是评价其生物安全性的关键指标。生物相容性主要指材料在生物体内应用时，不引发生物体内不良反应的特性。然而，水凝胶材料在生物体内的长期安全性尚不明确，可能存在一定风险[83]。部分水凝胶材料在体内降解过程中，可能产生一定降解产物，对生物体产生慢性毒性作用[84]。水凝胶材料的生物稳定性也是影响其生物安全性的重要因素，生物稳定性即指材料在生物环境中长期使用时，保持其原有性能的能力[85]。若材料在生物环境中稳定性不足，可能导致组织反应，影响治疗效果。水凝胶材料在不同体内环境中可能存在不同的生物安全性表现。水凝胶材料在血液循环系统中可能产生血栓、血管狭窄等问题，因此，在开发和应用水凝胶材料时，需针对不同应用场景，充分评估其生物安全性，确保治疗效果和患者医疗安全[86]。

4.2水凝胶力学性能与骨组织相匹配的挑战

骨组织具有特殊的力学性能，如抗压、抗拉、抗剪等，以满足机体在生活中承受压力的需要。因此，水凝胶作为骨替代材料，其力学性能必须与骨组织相匹配，以保证植入材料的稳定性和功能。有研究通过调整水凝胶材料的交联密度、孔隙结构等参数，来改善其力学性能[87]。然而，由于水凝胶的高水分含量和松散的三维网络结构，其力学性能往往低于骨组织，此外，不同部位的骨组织具有特定的生物力学环境，如生物组织的应力、应变等，这些因素对水凝胶材料的稳定性和功能具有重要影响。因此，在设计和研究水凝胶材料时，还应充分考虑其在不同的生物力学环境中的表现，以达到最佳的治疗效果。

4.3水凝胶在临床应用的推广及可行性

在生产工艺上，需要确保水凝胶材料的质量稳定，满足临床应用的规范要求。水凝胶的生产成本和市场需求也是推广的关键因素，需要考虑到成本效益的平衡，以便更多患者能够接受并受益于水凝胶治疗。在水凝胶应用的可行性方面，虽有研究已证实水凝胶对改善老年性骨质疏松患者的骨微环境具有良好的疗效，但仍需要进行大量的临床试验，以验证水凝胶治疗骨质疏松的长期效果和安全性。此外，需要开展多中心、大样本的临床研究，以评估水凝胶治疗在不同人群、不同病程和病情的适应性和有效性。在临床推广过程中，应充分向患者介绍水凝胶治疗的优缺点、可能的风险和预期效果，以帮助患者做出更明智的治疗选择。还可以对相关医生进行专业培训，提高其对水凝胶治疗技术的熟练程度和操作水平，有利于确保水凝胶在临床应用中的安全和有效。

综上，水凝胶作为一种具有优良生物性能的材料，在治疗老年性骨质疏松中，对于骨缺损的修复、药物递送、促进骨折的愈合及改善骨微环境方面等均具有潜在的应用价值。然而，尽管水凝胶在老年性骨质疏松治疗中的应用可能会为患者提供更为安全、有效的治疗手段，但仍面临着生物安全性、力学性能与骨组织相匹配及临床应用的推广和可行性等问题。通过未来不断的研究和实践，有望克服水凝胶在老年性骨质疏松治疗中所面临的挑战，为老年性骨质疏松患者带来更好的治疗效果。

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基金资助:吉林省医疗卫生人才专项(JLSWSRCZX2023-97);

文章来源:赫子懿,王瑛琦,张艳杰等.水凝胶在老年性骨质疏松治疗的应用研究进展[J].中国老年学杂志,2024,44(03):745-751.