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外周血炎症指标在脓毒症肾损伤中的预测价值

2024-02-20 69 上传者：管理员

摘要：目的:探讨外周血炎症指标中性粒细胞与淋巴细胞和血小板之间的比率(neutrophil/lymphocyte and platelet ratio, N/LP)、血小板和淋巴细胞的比率(platelet to lymphocyte ratio, PLR)、单核细胞和淋巴细胞的比率(monocytes and lymphocytes ratio, MLR)对脓毒症急性肾损伤的临床诊断及预测的价值。方法:回顾性分析收治的300例脓毒症患者的临床资料，按照改善全球肾脏病预后指南(KDIGO)定义急性肾损伤(acute kidney injury, AKI),将患者分为脓毒症急性肾损伤组(S-AKI组)和脓毒症非AKI组，比较两组间各指标差异，采用logistic回归模型分析筛选出发生AKI的独立危险因素，绘制受试者工作特征(receiver operator characteristic, ROC)曲线，并计算曲线下面积(area under the curve, AUC),评估外周血炎症指标对脓毒症肾损伤的临床预测价值。结果:(1)纳入脓毒症患者中S-AKI组133例，脓毒症非AKI组167例，S-AKI组发病率为44.33%,N/LP、PLR、MLR显著高于脓毒症非AKI组，差异有统计学意义(N/LP:Z=6.397,P<0.001;PLR:Z=6.476,P<0.001;MLR:Z=6.999,P<0.001),并且S-AKI患者28 d内病死率(46.6%vs. 26.3%)更高，合并更多的器官受损、需要更多的血管活性药物及血液透析维持，SOFA评分和APACHEⅡ评分更高(均P<0.05)。(2)多因素logistic回归分析发现N/LP、PLR、MLR是S-AKI发生的独立危险因素(N/LP:OR=1.03,95%CI:1.005～1.055,P=0.019;PLR:OR=1.004,95%CI:1.002～1.007,P<0.001;MLR:OR=2.344,95%CI:1.156～4.755,P=0.018);AUC分别为0.715(95%CI:0.676～0.774)、0.718(95%CI:0.661～0.775)、0.735(95%CI:0.679～0.791),均P<0.001;截断值分别为8.7、99.81和0.615,三者联合预测时ROC的AUC为0.794(95%CI:0.743～0.844,P<0.001)。结论:N/LP、MLR和PLR联合检测可评估S-AKI的发生。

关键词：
急性肾损伤
炎症指标
脏器损害
脓毒症
血液透析
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脓毒症是危重患者的首要死因[1],而肾脏最易受损的器官，脓毒症在急性肾损伤(acute kidney injury, AKI)中占45%～70%[2]。脓毒症相关性急性肾损伤(sepsis associated with acute kidney injury, S-AKI)与脓毒症非AKI相比，病死率更高且需要更多的血液透析维持[3],同时S-AKI可呈现不同的表型和预后[4]。此外，AKI还会引起慢性肾脏病和其他脏器损害，最终导致严重的公共卫生问题[5]。因此，确定有效的生物标志物，对临床医生早期诊断S-AKI尤为重要。外周血炎症因子中性粒细胞与淋巴细胞和血小板之间的比率(the ratio of neutrophils to lymphocytes and platelets, N/LP)、血小板和淋巴细胞的比率(platelet to lymphocyte ratio, PLR)、单核细胞和淋巴细胞的比率(monocytes and lymphocytes ratio, MLR)来源于全血细胞，价格便宜且易获得，有研究[6]指出脓毒症患者第5天N/LP值与病死率相关，此外，苏丽娜等[7]研究发现PLR联合胱抑素C、降钙素原可预测S-AKI,MLR也与免疫炎症密切相关，可见外周血炎症因子在S-AKI中的预测价值及其在评估病情严重程度中起着重要作用。本研究旨在讨论N/LP、PLR、MLR对S-AKI患者的预测价值，为临床提供参考。

1、资料与方法

1.1临床资料

回顾性研究中国人民解放军新疆军区总医院肾内科2013年1月-2023年7月收治的300例脓毒症患者，其中男155例(51.67%),女145例(48.33%)。按照改善全球肾脏病预后指南(KDIGO)定义急性肾损伤(acute kidney injury, AKI),将患者分为脓毒症急性肾损伤组(S-AKI组)和脓毒症非AKI组。

纳入标准：①年龄≥18岁；②满足《第3次脓毒症和脓毒性休克定义国际共识Sepsis-3.0》诊断标准，即已感染或疑似感染，且连续脏器功能衰竭(symphocyte failure association, SOFA)≥2分。③根据《KDIGO急性肾损伤临床实践指南》,AKI的诊断标准为：48 h内血肌酐升高≥26.5μmoL/L;7 d内出现了肾损害或疑似肾损害，且血肌酐升高到基线1.5倍以上；尿量在6 h内<0.5 mL/(kg·h)。

排除标准：①曾患有慢性肾病、正在接受血液透析治疗及曾进行过肾移植的患者；②患者本身存在某些疾病或使用药物，如血液系统性疾病、自身免疫性疾病、使用激素等，这些都会导致血细胞下降。

1.2方法

收集患者性别、年龄、体温、基础疾病、机械通气、血液透析、急性生理学与慢性健康状况评分Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation, APACHEⅡ)、序贯器官衰竭评估(sequential organ failure assessment, SOFA)等基本情况，以及诊断脓毒症24 h以内首次测的血常规(N/LP、PLR、MLR)、肌酐、尿素氮、胱抑素C、pH值、乳酸等实验室检查结果。

1.3统计学方法

利用SPSS 25.0对资料进行分析，并对其进行正态性和方差齐性检验，符合正态分布和方差齐的计量资料采用

表示，各组之间的比较采用t检验；非正态分布的计量资料用M(P25,P75)表示，各组之间采用秩和检验；用χ2检验对计数数据进行比较。使用单因素和多因素logistic回归分析S-AKI的风险因素，利用受试者工作特征(receiver operator characteristic,ROC)曲线分析N/LP、PLR和MLR对S-AKI的预测价值，P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 S-AKI组与脓毒症非AKI组临床资料对比

300例脓毒症患者的基础疾病中，高血压159例(53%),糖尿病97例(32.3%),冠心病85例(28.3%),脑梗死69例(23%),其中S-AKI组冠心病患病率明显高于脓毒症非AKI组，差异有统计学意义(P=0.008)。感染来源中，肺部感染190例(63.33%),腹腔内感染87例(29%),泌尿系感染49例(16.33%),其他感染29例(9.67%)。脓毒症患者中发生AKI 133例(44.33%);两组患者红细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、血红蛋白、红细胞比积、N/LP、PLR、MLR、凝血D二聚体、尿酸、乳酸脱氢酶、胱抑素C、肌酐、尿素氮、降钙素原、钠离子、钾离子及pH之间比较，差异有统计学意义(均P<0.05)。两组其余指标比较均差异无统计学意义(均P>0.05)。见表1。

表1脓毒症非AKI组与S-AKI组临床资料比较

2.2 S-AKI组与脓毒症非AKI组不良事件及临床预后对比

S-AKI组与脓毒症非AKI组相比，28 d病死率更高，需要更多的血管活性药物和血液透析维持及合并更多的器官受损，有更高的SOFA评分和APACHEⅡ评分，差异有统计学意义(均P<0.001),两组住院总天数、机械通气天数、血液透析天数和合并弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation, DIC)之间差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2脓毒症非AKI组与S-AKI组不良事件及临床预后对比

2.3 S-AKI的危险因素分析

通过单因素分析筛选出有统计学意义的临床变量(P<0.05),纳入单因素logistic回归分析，其中冠心病、红细胞计数、红细胞比积、血红蛋白、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、N/LP、MLR、PLR、血清肌酐、尿酸、血清尿素氮、胱抑素C、降钙素原、钠离子、钾离子及pH差异有统计学意义(P<0.05)。因研究的样本数量相对较小，为了防止纳入变量过多，从而造成回归模型的过度拟合而失去了重要的临床信息，所以去除引起共线性的指标，将中性粒细胞计数、淋巴细胞计数去除(因与N/LP、PLR、MLR有明显共线性),将血清肌酐、血清尿素氮、胱抑素C、尿酸去除(它们均有评估肾功能的作用),其余指标均纳入多因素logistic回归分析。结果显示：N/LP(OR=1.03,95%CI:1.005～1.055,P=0.019)、PLR(OR=1.004,95%CI:1.002～1.007,P<0.001)、MLR(OR=2.344,95%CI:1.156～4.755,P=0.018)是S-AKI的独立危险因素。见表3。

2.4 N/LP、MLR、PLR对S-AKI的临床预测价值

N/LP、MLR、PLR对S-AKI有一定的预测价值，三者及联合预测诊断S-AKI的AUC分别为0.715、0.735、0.718、0.794,灵敏度分别为70.7%、64.7%、90.2%、70.0%,特异度分别为67.7%、70.1%、41.9%、73.7%。N/LP、PLR、MLR及联合检测对S-AKI的预测价值见表4,N/LP、PLR、MLR与S-AKI的ROC曲线分析见图1。

3、讨论

S-AKI致残率和致死率很高[8],其发生机制为机体免疫反应、炎症级联活化和凝血通路失衡之间复杂的相互作用，这些作用导致微血管功能障碍、白细胞/血小板活化和微血栓形成，最终诱导肾小管上皮细胞损伤[9]。有研究指出与脓毒症非AKI相比，S-AKI具有进展快、病死率高、预后差的特点[10],故应引起临床医师的高度重视。本研究结果显示S-AKI患者28 d内病死率(46.6%)高于脓毒症非AKI,S-AKI患者在基础疾病方面，冠心病患病率更高，同时还伴随更多的脏器受损、需要更多的血管活性药物和血液透析维持，SOFA评分和APACHEⅡ评分更高，均差异有统计学意义(均P<0.05),提示S-AKI患者病情更危重，预后更差。

脓毒症早期表现为机体的促炎反应，由中性粒细胞、巨噬细胞和其他免疫细胞介导，称为高动力期，机体随后进入低动力期，导致组织灌注减少，微循环受损，加重器官损伤[11]。有研究表明，细胞与血小板之间的相互作用是介导白细胞募集、活化和迁移的关键环节，同时单核细胞、淋巴细胞和血小板之间在天然和获得性免疫应答中发挥作用[12]。而NLR代表中性粒细胞与淋巴细胞介导的免疫平衡机制，NLR增高与促炎因子呈正相关，导致细胞DNA损伤[13],NLR作为非特异性炎性标志物，其水平可能与脓毒症严重程度相关[14]。最近有研究发现，在该比值加入血小板计数即N/LP比值可望进一步提高其临床应用价值[15,16]。本研究通过多因素logistic回归发现，24 h内N/LP是S-AKI的独立危险因素(OR=1.03,95%CI:1.005～1.055,P=0.019),绘制AUC为0.715(95%CI:0.676～0.774)与既往N/LP在S-AKI研究中结果一致，如Gameiro等[16]发现住院1周内S-AKI,N/LP比值<14可预测患者的生存率，反映了炎症程度与危重脓毒症患者的病死率相关。Xiao等[17]发现S-AKI和脓毒症患者起始N/LP比率相关，此外，当N/LP≥10,严重的AKI(KDIGO 2期和3期)的风险增加了2倍以上。

表3 S-AKI相关指标的单因素、多因素logistic回归分析

表4 N/LP、PLR、MLR及联合检测对S-AKI的预测价值

PLR是近年来炎性标志物研究的热点，其在心肌梗死[18]、非小细胞肺癌[19]、肝细胞癌[20]中异常高水平，可见PLR能反映体内的炎症状态，由于凝血和炎症反应之间的密切联系，血小板被认为是S-AKI进展的关键因素[21]。脓毒症时，血小板被多种毒素及炎症介质激活，并释放出一系列促炎症介质，促进中性粒细胞黏附、活化以及形成ENTs参与病原微生物的灭活；同时，血小板分泌的趋化因子可招募中性粒细胞浸润肾组织，加剧S-AKI的进程。Shimoyama等[22]指出PLR是脓毒性亚临床AKI的预测因子(OR=1.002 3,95%CI:1.000 0～1.004 6,P=0.046),S-AKI危险因素与PLR升高相关。本研究结果显示S-AKI组PLR水平显著高于脓毒症非AKI组，差异有统计学意义(P<0.001),其预测AKI的AUC为0.718(95%CI:0.661～0.775,P<0.001)。MLR是单核细胞和淋巴细胞两种炎性指标的比值，单核细胞在机体的免疫应答中，它向淋巴细胞提呈抗原，为机体提供获得性免疫，它能较好地反映机体炎性反应，与肿瘤、手术预后评估、心血管疾病显著相关[23,24,25]。但有关其在S-AKI方面的研究较少。李艳秀等[26]研究表明危重患者30 d死亡的风险因素与MLR值升高有关，在43 174例脓毒症患者中，MLR可预测危重患者30 d病死率，其AUC为0.655(95%CI:0.632～0.687),MRL截断值为0.5,且16 948例患者MLR≥0.5。Jiang等[27]指出MLR和NLR值均可视为AKI发生的独立危险因素，其两者在住院患者病死率预测方面无差异，但MLR值预测AKI的能力优于NLR。由于炎症反应与重症患者的预后和并发症有密切的关系，而且炎症反应的激活和抑制在重症患者病情的发生发展中至关重要，因此，本研究探讨了MLR对S-AKI的预测价值，结果表明，在S-AKI组中MLR值明显比脓毒症非AKI组要高，两者之间差异有统计学意义(P<0.001)。利用多因素logistic回归分析，我们发现MLR值可以作为S-AKI的独立风险因子(OR=2.344,95%CI:1.156～4.755,P=0.018),绘制ROC曲线，其AUC为0.735(95%CI:0.679～0.791),MLR截断值为0.615。多因素logistic回归分析表明N/LP、PLR、MLR是S-AKI的独立危险因素，联合检测时ROC的AUC达到0.794,大于单一指标预测，由此通过联合检测上述三者指标可帮助判断患者病情，预测AKI的发生。

图1 N/LP、PLR、MLR与S-AKI的ROC曲线分析

综上所述，本研究发现N/LP、PLR和MLR联合检测可预测S-AKI发生，其低成本及廉价，特别是对医疗设备欠缺医院的临床医生提供了参考价值。另外，本研究不足之处为一项单一的回顾性研究，其次因地区和医院的特殊性，难免会对人群产生偏倚，其结论仍有待于进一步多中心的前瞻性研究来证实。

参考文献:

[7]苏丽娜,车晓宇,王金环,等.外周血血小板与淋巴细胞比值胱抑素C及降钙素原对脓毒症继发急性肾损伤的预测价值研究[J].山西医药杂志,2022,51(21):2438-2440.

[25]马丽,黄从新.单核细胞/淋巴细胞比率与冠状动脉病变程度相关性的临床研究[J].心血管病学进展,2020,41(5):542-546.

[26]李艳秀,刘云,周春雷,等.单核细胞/淋巴细胞比值作为重症患者30 d死亡及不良事件预测指标的相关研究[J].中华危重病急救医学,2021,33(5):582-586.

基金资助:新疆维吾尔自治区自然科学基金(No:2022D01C341);

文章来源:白小丽,敖其,陈婷婷等.外周血炎症指标在脓毒症肾损伤中的预测价值[J].临床急诊杂志,2024,25(02):62-68.