骨质疏松症（OP）是一种系统性疾病，其主要病理表现为骨质疏松、骨微结构紊乱和骨强度降低[1]。该疾病被定义为骨组织病，其中骨质量减少导致骨强度降低和易发生骨折的危险增加。2001年，美国国家健康协会发布了关于OP的定义，将其描述为一种以骨强度降低和骨折风险增加为特征的疾病。随着社会老龄化的发展，OP已成为我国重大健康问题之一，2018年公布的全国OP流行病学调查数据显示，50岁以上人群OP的患病率为19.2%,65岁以上人群的患病率为32.0%[2]，随之而来的关节疼痛及活动受限是引起老年人疼痛和致残的主要原因，严重影响老年患者的健康和生活质量[3]。

杜仲是杜仲科植物杜仲Eucommia ulmoides Oliv.的树皮，具有补肝强肾、强筋健骨、降低血压、防止流产等功效。杜仲提取物及其总有效部位对去势及应用维甲酸、氢化可的松造成的OP动物模型均有一定的预防和治疗作用，其机制与改善骨代谢，调节体内激素水平，增强下丘脑-垂体-性腺轴的功能有关[4]，能剂量依赖性地增加大鼠卵巢颗粒细胞的增殖和雌二醇的生成[5]，还能明显上调碱性磷酸酶（ALP）活性，加速成骨过程，起到治疗和预防OP的作用[6]。

Cite Space是由陈超美于2003年开发的一种学术成果展示工具，通过知识图谱的方式展示特定学科领域的研究动态、分布、热点以及趋势[7]。已有文献报道指出，杜仲具有改善OP的作用，并且已经进行了多方面、多层次的研究[8]。因此，本研究利用Cite Space工具对我国近20年应用杜仲防治OP的研究现状进行可视化解析，并构建相应的知识图谱，有助于了解当前的研究热点和发展趋势，为这一领域的研究、应用和发展提供参考。

1、资料与方法

1.1资料来源

选择中国知网（CNKI）作为数据库，检索式：主题词为“骨质疏松症”或“骨质疏松”与“杜仲”；时间范围为2003年1月1日至2023年4月30日。纳入标准：以杜仲或杜仲联合其他疗法为干预措施，防治OP的临床研究、动物实验、用药规律等相关文献。纳入文献类型为期刊论文、学位论文。排除标准：会议论文、科普论文、行业指南、人物专访及病案报道等。

1.2数据处理

将经过筛选的文献以Ref Works文件形式输出，并将其命名为“download”，导入Cite Space 6.2进行转化，得到包含论文标题、作者、关键词、发表年份、摘要、研究机构等信息的文献记录。软件设置时间分段为2003—2023年，时间切片年份为1年，Top N值设为50，对作者、机构、关键词进行可视化分析。共检索得文献441篇。

2、结果

经查阅论文题目和摘要，排除46篇不满足入选条件的文章，最后纳入395篇文献。

2.1年度发文量统计

2003—2013年，杜仲治疗OP研究发文量较少，年发文量维持在10篇左右。2014—2022年发文量总体呈上升趋势，2021年达到28篇。见图1。

2.2发文机构分析

近20年各科研单位发表的杜仲防治OP相关论文统计显示，山东中医药大学以17篇位居榜首，其次是南京中医药大学和河南中医药大学各16篇，浙江中医药大学、北京中医药大学和武汉市中医医院分别为9篇。

这些数据构成了一个包含309个节点和177个连线的科研组织共生图（图2），时间跨度为1年。以“机构”为节点，圆形代表各科研组织，圆的大小反映了其发表论文的数量，大圆表示论文数目更多，连线表示不同组织间的协作关系以及论文间的共存情况。可知从事杜仲防治OP研究的单位主要集中在各中医药高校，这些高校主要与其附属医院展开合作。值得注意的是，高校之间很少有联合发表论文的情况，这表明科研团队之间缺乏充分的相互联系和交流。

2.3发文作者分析

统计结果显示，以南京中医药大学张贤9篇论文最多，其次为张艳红、谭湘陵、蔡建平、谢焕松、夏树林，各6篇。把节点类型设置为作者，时间范围为2003—2023年，时间切片为1，得到由464个节点、583条连线组成的发文作者共现图谱，见图3。张贤、张艳红、夏树林和谭湘陵等作者之间合作密切。蔡宝昌、颜翠萍、翁泽斌、李伟东和陈志鹏之间亦有相当的交流合作。

2.4关键词分析

利用Cite Space 6.2软件对近20年杜仲防治OP的研究状况进行主题可视化分析。该分析客观地剖析了这一领域研究的焦点和发展趋势，并对未来的研究动向和热点进行了展望。在此基础上，对意义相近的关键词进行了整合，例如将“骨质疏松症”合并到“骨质疏松”。根据所展示的图表，频率较高的关键词以圆形表示，其中出现频率较高的前8位关键词依次为：杜仲（112次）、骨质疏松（94次）、骨密度（37次）、成骨细胞（34次）、杜仲叶（16次）、骨代谢（13次）、淫羊藿（13次）、大鼠（10次）。见图4。

可见目前杜仲防治OP的主要研究方向主要是：从调控骨代谢角度研究杜仲及其有效成分对成骨细胞的作用；探讨杜仲与其他补肾壮阳药（如淫羊藿）联合使用，补肾强骨与温补肾阳结合，从形质与功能两方面提升治疗OP的效果。

利用Cite Space 6.2对关键词进行聚类分析，形成10个有意义的聚类，关键词聚类的模块化Q值为0.6957，平均轮廓S值为0.8818,Q>0.3、S>0.5说明该领域文献关键词聚类是令人信服的。关键词聚类图谱上存在许多重叠现象，说明这些重叠部分聚类之间存在密切关系。依据聚类结果，该领域文献研究内容大致可以分为以下几类：#1、#2、#7探讨杜仲成分及相关作用，#3、#8、#4研究细胞及其代谢，#0为主体疾病，#5为相关数据研究，#6为相关中药研究，#10为宏观力学方面的研究，见图5。可见，杜仲防治OP研究集中在杜仲有效成分在细胞层面的作用机制方面。

图1近20年杜仲防治骨质疏松症研究年度发文量

图2近20年杜仲防治骨质疏松症研究发文机构共现图谱

注：节点表示机构，节点大小表示发文量多少，连线表示机构之间存在合作关系。

图3近20年杜仲防治骨质疏松症研究发文作者共现图谱

注：图上的每个节点代表1个作者，而连接则表示多个作者之间存在的协作或共现关系。

图4近20年杜仲防治骨质疏松症研究论文关键词共现图谱

注：圆圈代表关键词频次，频次越大，圆圈越大。连线代表不同关键词之间的共现关系。

图5近20年杜仲防治骨质疏松症研究论文关键词聚类图谱

突现关键字是某一领域发生重要变化的关键节点，能够及时准确地把握该学科的研究进展和发展趋势。文章中突显出的重要关键字见图6,13个关键字中，变异量最大的时段是2009—2010年的“去势大鼠”，最小的为2014—2015年的“槲皮素”。2007—2014年突现的关键字为成骨细胞、去势大鼠，可以看出这一时段主要研究方向是从基础研究角度进行探讨；2014—2019年突现关键词为杜仲籽粕、槲皮素、临床应用、骨密度、淫羊藿，可以看出这一时段主要的研究热点是杜仲有效成分分析及临床实际应用；2020—2023年突现关键词为骨代谢、数据挖掘、信号通路、用药规律、研究进展、分子对接，可以看出学者着重关注杜仲防治OP的作用机制、用药规律及数据挖掘等方面，研究热点转向更微观更具体的层次。

3、讨论

本研究利用Cite Space可视化知识地图，对CNKI中近20年关于杜仲防治OP的发文情况进行了系统研究。从发文数量来看，关于杜仲防治OP的论文数量整体呈增长态势，表明该领域学者对杜仲干预OP的作用越来越重视。南京中医药大学张贤在杜仲防治OP方面已经组建了自己的科研小组，该小组在前期主要侧重于动物实验，探索了杜仲抗OP的疗效和机制[9-13]，以及杜仲与骨髓间充质干细胞（BMSCs）、骨显微结构及生物力学之间的关系，并重点关注了杜仲在基础实验与临床疗效上的作用机制，近几年研究方向转变为自噬通路等[14]。发文量其次为张艳红、谭湘陵、蔡建平、谢焕松、夏树林、赵春，这些作者合作发文较多，主要在杜仲诱导BMSCs成骨分化方向的研究合作较多[15-17]，其研究主要聚焦在杜仲诱导大鼠BMSCs成骨分化过程中成骨和成脂相关转录因子表达的变化，发现杜仲调节骨形态发生蛋白2(BMP-2）表达有显著的成骨诱导作用。根据论文作者和组织情况的观察，发现大多数论文作者来自各高校以及高校附属医院。然而，跨区域间的合作相对较少。各研究团队倾向于专注于自身专业领域，很少进行相互之间的协作。

图6近20年杜仲防治骨质疏松症研究主要突现关键词（前13位）

注：“Begin”和“End”分别表示突变的起始时刻和终止时刻；“Strength”指的是对特定主题突变的强度，其强度高低反映了特定关键词在对应时段中对该研究领域的影响程度；浅绿色代表总时间轴（2003—2023年），深绿色代表研究中含有该关键词的年份，红色代表该关键词为研究热点的年份。

实验研究显示，杜仲中的槲皮素、栀子苷和桃叶珊瑚苷对人成骨细胞的生长和分化具有显著促进作用，以上成分还能增强小鼠成骨样细胞（MC3T3-E1）的ALP活性，并且显示出剂量和时间相关效应；在成骨细胞培养过程中加入杜仲40组分、松脂醇二葡萄糖苷、桃叶珊瑚苷和京尼平苷可以显著提高BMP-2信号通路中BMP-2、p38、细胞外调解蛋白激酶（ERK）、Runt相关转录因子2(Runx2）等蛋白的表达[18]。同时，杜仲40组分和松脂醇二葡萄糖苷还可提高骨保护素（OPG）的表达，抑制尾悬吊引起的骨质减少，保护股骨骨小梁的微结构，改善大鼠的股骨生物力学性能[19]。曲永嘉等[20]基于药物-疾病-靶点网络分析，确定了槲皮素、山柰酚和β-谷甾醇是杜仲抗OP的有效成分，研究初步确认了14个重要靶点，其中作用靶点包括前列腺素内过氧化物合成酶2(PTGS2）、热休克蛋白90α（HSP90AA1）、过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARG）、雌激素受体1(ESR1）、JUN等5个靶点，分别影响细胞增殖、基因沉默、细胞应答等生物学过程，这些成分通过白细胞介素-17(IL-17）、肿瘤坏死因子（TNF）、雌激素等因子发挥作用。杜仲能够上调Wnt/β-catenin信号通路中的卷曲蛋白2(Fzd2）、卷曲蛋白3(Fzd3），下调Wnt蛋白抑制因子1(WIF1），激活含Src同源区2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶，活化ERK信号通路，并且能够影响Ras同源基因家族成员-A/Rho相关卷曲螺旋蛋白激酶（Rho A/ROCK）信号通路中ROCK1、Rho A m RNA表达量及BMSCs成骨诱导后骨桥蛋白（OPN）、Runx-2、骨钙素（OCN)m RNA表达，从而诱导BMSCs向成骨细胞定向分化，实现OP的治疗[21]。在证候学方面，OP多与肾、脾、肝相关，杜仲与熟地黄、牛膝等药组合有利于治疗OP[22]。以中西医结合补肝肾法治疗OP较单用西药具有优势[23]。由此可见，杜仲治疗OP的机制已从中药药理、实验研究及临床研究等角度得到全方位阐释。

目前针对OP的中医证型研究存在较大差异，尚未建立标准化、规范化的治疗体系，需要进一步深入拓展研究，开展多中心、前瞻性研究。另外，针对杜仲作为单味药物防治OP的研究尚显不足，需要加强相关研究，探索更全面有效的治疗策略，其对应的OP证型及用药标准尚未完全明确，所对应的证素仍不甚明晰，未来应当在临床研究中注重“药-证对应”相关研究，以规范用药。

通过Cite Space知识图谱分析，总结了近20年杜仲防治OP的研究文献，探讨了相关研究方向、热点以及未来发展方向，为未来研究工作奠定了基础。建议未来各个研究团队和机构加强合作，在预防和治疗OP领域共同努力取得新的进展。

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基金资助:国家自然科学基金项目(编号:82074463);国家自然科学基金优秀青年基金项目(编号:82222076)

文章来源:范宗林,黄健,刘思雪,等.基于CiteSpace的杜仲防治骨质疏松症研究可视化分析[J].山东中医药大学学报,2024,48(04):440-445.