随着剖宫产率的逐年升高[1],剖宫产术后产后抑郁的发生率也逐年升高，有调查研究表明[2],70%的母亲在产后会有哭泣、悲伤、情绪不稳定、易激和焦虑等症状，统称为 “产后忧郁”,通常在产后2～7d内达到高峰，单纯的“产后忧郁”不会对器官功能及心理状态产生严重影响，在产后的两周内大部分“产后忧郁”会逐渐缓解，而少部分会进展为产后抑郁症。既往研究结果显示，抑制NMDA受体在抗抑郁作用机理中起关键作用，氯胺酮在剖宫产术后镇痛及降低产后忧郁、产后抑郁的发生率均取得了良好效果[4]。单次静脉使用小剂量氯胺酮还可改善产妇术后的焦虑、忧郁情绪、抑郁状态、自杀倾向，还可以使患者精神舒畅[5]。艾司氯胺酮是氯胺酮的S-对映异构体，与NMDA受体的亲和力更高[6],以此为基础，本研究拟观察在剖宫产术中单次静脉注射小剂量艾司氯胺酮对产妇产褥期产后忧郁及产后抑郁的影响。

1、资料与方法

1.1 研究对象

选取2021年3—9月孝感市第一人民医院收治的择期椎管内麻醉下行剖宫产术的197例拟行经腹剖宫产术的初产妇为研究对象，年龄25～30岁，体质指数(BMI)≤35 kg/m2,ASA分Ⅰ级，手术切开为下腹部横切口。排除标准：①合并妊娠高血压、糖尿病，有椎管内麻醉禁忌；②阿片类药物滥用或依赖者；③合并严重的肝肾功能或心肺功能异常、心率≥120次/min、血压≥140/90 mm Hg、急诊饱胃产妇；④急诊、双胎、多胎、二次及二次以上剖宫产，新生儿合并严重遗传疾病或先天性疾病，多胎妊娠；⑤产妇有家暴史、抑郁史、爱丁堡产后抑郁量表(EPDS)评分≥9分、严重精神病或无法沟通者；⑥拒绝参加者、不能正确使用静脉镇痛泵者；⑦术中麻醉方式改变者。采用随机数字表法按手术顺序将产妇分为艾司氯胺酮组99例和对照组98例。此项研究已通过我院医学伦理委员会审批，所有产妇对此项研究均已知情并签署同意书，分组情况与受试药物均被密封在标有产妇编号的信封内，在剖宫产手术当天，由不知晓试验流程的助手拆开信封，将受试药物艾司氯胺酮0.2 mg/kg/生理盐水用生理盐水稀释为5 ml, 单独配制在相同型号的5 ml注射器内，使用统一标签备用，然后将产妇编号贴在注射器标签上。产妇、麻醉医师、产科医师、随访信息收集人员均不知道分组情况，至随访信息全部收集完成后，才将分组情况公开。两组产妇一般情况有可比性(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 产妇入室后，监测心电图、心率、无创血压、血氧饱和度，建立静脉通道。

所有产妇均选择腰硬联合麻醉，在L3～L4间隙穿刺成功后注入 1%盐酸罗哌卡因(宜昌人福药业，国药准字：H20103636,10 ml∶100 mg, 注射剂)1.3～1.5 ml加脑脊液稀释到 2.0 ml, 留置硬膜外导管(置管深度4 cm);术中根据手术需要间断硬膜外注射1.5%利多卡因 (山东华鲁制药有限公司，国药准字： H37022147,5 ml∶100 mg, 注射剂)3～5 ml/次，椎管内麻醉穿刺完成后即将手术床调整至左倾斜15°,并维持麻醉平面在 T6水平，切皮前，将手术床调整至水平位，若发生低血压(MAP<65 mm Hg),静脉注射麻黄碱(东北制药集团沈阳第一制药有限公司，产品批号： 21022412,1 ml∶30mg, 注射剂)6 ～ 10 mg。在断开脐带后 5 min 之内，由麻醉医生给予产妇艾司氯胺酮 (江苏恒瑞医药股份有限公司生产，规格：2 ml∶50 mg, 批号：2003301BL)0.2 mg/kg, 用生理盐水溶解为 5 ml 的溶液或安慰剂 (5 ml 生理盐水)缓慢静脉注射，并密切观察患者用药后的生命体征变化及不良反应； 若术中当产妇血压低于基础值20%或收缩压<90 mm Hg时可再次给予麻黄碱 6～10 mg 静脉注射升压，心率<50次/min时给予阿托品(天津金耀药有限公司产品，规格：1.0 ml∶0.5 mg),术毕将硬膜外导管拔除，经静脉留置针输液管道连接镇痛泵[江苏爱普微电脑镇痛泵，苏食药监械(准)字 2014 第2540514 号，DDB-Ⅰ-A]。镇痛泵药物配伍： 舒芬太尼 (武汉宜昌人福药业有限责任公司生产，批号：2130101,规格： 1 ml∶50 μg)50 μg+帕洛诺司琼(江苏奥赛康药业公司，国药准字： H20150043,5 ml∶0.25 mg, 注射剂)0.25 mg+地佐辛 (扬子江药业集团有限公司，国药准字： H20080329,1 ml∶5 mg, 注射剂)5 mg+纳布啡(宜昌人福药业，国药准字： H20130127,2 ml∶20 mg, 注射剂)20 mg+0.9%氯化钠注射液稀释至 100 ml, 设置背景剂量4 ml/ h, 行患者静脉自控镇痛 (PCIA),镇痛时间持续至术后24 h。

1.2.2 诊断标准

(1)采用爱丁堡产后抑郁量表[7](EPDS)进行评分，若EPDS≥9分，诊断为产后忧郁。(2)产后抑郁症： 参照《 美国精神疾病的诊断与统计手册》 (DSM-IV)规定，在产后的4周内出现下列症状中至少5条或以上症状：①情绪抑郁； ②对所有或多数的社交活动明显缺乏兴趣； ③睡眠过度或严重失眠； ④体质量显著增加或下降；⑤精神运动性兴奋或阻滞； ⑥疲劳或乏力； ⑦遇事皆感毫无意义或自罪感；⑧注意力涣散或思维能力减退；⑨反复出现自杀想法。术后 3 d、7 d EPDS 评分由专人在病房进行问卷评分，术后 14 d、30 d、42 d的EPDS评分为同一位医生行电话随访问卷评分，比较两组产妇术后 3 d、7 d、14 d 产后忧郁及术后 7 d、14 d、30 d、42 d 产后抑郁的发生率； 观察产妇术中艾司氯胺酮注射期间的不良反应 (恶心呕吐、嗜睡、瘙痒、头痛、复视、呼吸抑制等)的发生率，比较两组产妇术中舒适度(术中牵拉反应、痛苦表情、补救措施等); 记录两组产妇给药前5 min (T1)、给药后 5 min(T2)、给药后 15 min(T3)、给药后30 min(T4)、出室前(T5)平均动脉压(MAP)、心率(HR)、呼吸频率(R)、镇静评分(Ramsay);记录两组产妇术后即刻、3 h、6 h、12 h、24 h各时间点的 VAS 评分及补救镇痛情况。

1.3 统计学分析

采用SPSS 17.0 统计软件。计量资料以(ˉx±s)表示，不同时间节点采用重复测量方差分析，组间比较采用t检验； 计数资料用例(%)表示，用χ2检验。P<0.05 为差异有统计学意义。

2、结 果

2.1 两组产妇一般情况比较对比

差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2 两组产妇术后3 d、7 d、14 d、30 d、42 d EPDS评分的比较

艾司氯胺酮组术后3 d、7 d、14 d、30 d、42 d EPDS评分显著对照组(P<0.05)。见表2。

2.3 两组产妇术后3 d、7 d、14 d 产后忧郁发生率比较

艾司氯胺酮组术后3 d、7 d、14 d 的产后忧郁发生率显著低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2.4 两组产妇术后7 d、14 d、30 d、42 d 产后抑郁发生率比较

艾司氯胺酮组术后7 d、14 d、30 d、42 d的产后抑郁发生率明显低于对照组(P<0.05)。见表4。

表1 两组患者一般情况比较

表2 两组产妇术后3 d、7 d、14 d、30 d、42 d EPDS评分比较

表3 两组产妇术后3 d、7 d、14 d产后忧郁发生率比较[例(%)]

表4 两组产妇术后7 d、14 d、30 d、42 d产后抑郁发生率比较[例(%)]

2.5 两组产妇T1、T2、T3、T4、T5 各时间点的MAP、HR、R、Ramsay镇静评分的比较

两组产妇用药后T1、T2、T3、T4、T5 各时间点平均动脉压、心率、镇静评分比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。

2.6 两组产妇用药后不良反应发生率与舒适度比较

两组产妇用药后不良反应发生率：两组产妇均未出现嗜睡、瘙痒、头痛、复视、呼吸抑制等不良反应，两组产妇术中共26例产妇在清理腹腔时出现痛苦表情，其中艾司氯胺酮组5例[5.05%(5/99)],对照组21例[21.43%(21/98)];术中清理腹腔时共20例产妇出现牵拉反应(表现为心率快、血压升高、恶心、呕吐、VAS疼痛评分≥7分等),其中艾司氯胺酮组2例[2.02%(2/99)],对照组18例[18.37%(18/98)];给予产妇相关心理疏导，分散产妇注意力，其中16例未能缓解，立即给予纳布啡10 mg加生理盐水稀释为5 ml缓慢静脉注射作为补救治疗，产妇的疼痛感明显缓解。两组共12例产妇恶心、呕吐，其中艾司氯胺酮组5例[5.05%(5/99)],对照组7例[7.14%(7/98)],5例(艾司氯胺酮组3例，对照组2例)在取胎儿时助手按压宫底及上腹部后出现，顺利取出胎儿后缓解；对照组中有7例产妇因清理腹腔时发生牵拉反应出现恶心、呕吐，立即头偏一侧清理口腔分泌物，除给予纳布啡抗牵拉反应处理外，继续使用帕洛诺司琼0.25 mg加入墨菲氏管缓慢静脉滴注后有所缓解，所有产妇出室前均未再出现恶心、呕吐。两组产妇用药后不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.377,P>0.05)。两组产妇用药后舒适度的比较，艾司氯胺酮组产妇术中舒适度明显高于对照组，差异有统计学意义(χ2=11.531,P<0.05)。

2.7 两组产妇术后即刻、3h、6 h、12 h、24 h各时间点的宫缩痛 VAS 评分比较

两组产妇术后即刻VAS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。艾司氯胺酮组产妇术后3 h、6 h、12 h、24 h VAS评分显著低于对照组，差异均有统计学意义(均P<0.05)。镇痛至术后24 h, 维持VAS评分<4分。当VAS评分≥4分时，产妇使用按压PCA泵按钮2次，仍然无效时，口服对乙酰氨基酚0.5 g补救镇痛。见表5。

表5 两组产妇术后即刻、3 h、6 h、12 h、24 h各时间点 VAS 评分情况比较

3、讨 论

由于研究方法、样本量大小、测量工具、研究时间和文化背景及诊断标准不同，有关产后忧郁的发生率报道差异性很大，目前常用EPDS 量表评分进行测评[14],对于产后忧郁发生率国外的文献报道多数在 30% ～ 75%之间 ,国内文献报道多数在 10%～40.81%之间[9];产后忧郁是产妇在产后 14 d 内所经历的一种短暂与轻微的精神紊乱，产妇表现为易落泪、哭泣、不安、易疲乏、伴有焦躁或情绪紊乱等症状[10]。张小勤[11]认为产后 24 h 产妇体内多激素水平的急剧变化是发生产后忧郁的生物学基础，同时家庭不和睦、缺乏丈夫与家人的关心和帮助也是影响产后忧郁的重要因素[10]。

Henshaw C (1996)[12]指出，产后出现严重的产后忧郁的产妇患产后抑郁症的危险性显著增加。LEE(1998)报道[13],50%的严重抑郁发作与产后早期轻度抑郁有关。狄江丽等[10]通过调查后发现，产妇在产后 3 d 产后忧郁发生率为 23.1%,产褥期由产后忧郁进展为产后抑郁症的产妇占产后抑郁症总人数的57.9%,多因素分析显示，产后忧郁是产褥期发生产后抑郁症的高危因素，产后 3 d 的高 EPDS 分值为影响产后忧郁恢复的危险因素，这说明产后早期的产后忧郁是影响产后抑郁症发生的重要因素，产后忧郁可能为产后抑郁症的先兆。产后抑郁症最早由Pitt(1968年)提出[14],是指产妇在产褥期出现的以情感持续低落为基础特征的一组精神障碍，产后抑郁是剖宫产产妇产褥期较为多见的并发症，常以精神障碍或者思维方式改变为特点，临床表现为压抑、不愿同他人交流、充满悲伤、焦虑、恐惧、易怒、失眠等躯体症状，严重的患者甚至出现自杀倾向或杀婴行为，给产妇的家庭及社会带来极大危害[15]。多数调查表明，我国产妇在产褥期的产后抑郁发生率为10.0%～30.0%。产后抑郁不仅损害产妇的身心健康，同时会对母婴关系造成负面影响，而剖宫产产后抑郁的发生率明显高于自然分娩[16],梁朝霞等[17]认为产后抑郁与产妇在住院期间体内激素水平的剧烈改变、伤口未恢复、疼痛明显、睡眠质量差，加之角色转变、照顾新生儿等因素有关，还与神经免疫通路的激活导致炎性因子 (IL-6、IL-1β、LIF-R、TNF-α、IFN-γ)水平升高密切相关，KISSIN 认为[18],剖宫产术后炎性因子水平升高的主要因素是手术操作、炎症损伤、应激反应等引起的伤害性刺激所致。产妇在围手术期的紧张、焦虑、术中经历疼痛的痛苦回忆、术后强烈的宫缩痛，同样也是产后抑郁的促进因素[19]。因此，早期采取相应干预措施对于降低剖宫产产后抑郁症的发生率意义重大[4]。有研究表明，在剖宫产术中单次使用小剂量氯胺酮能够提高抑制脊髓内 NMDA 受体接受伤害性刺激的传入，能抑制中枢敏化并抑制牵拉反应增加术中舒适感[5]; 时捷等[20]通过调查研究发现在剖宫产术中静脉注射 0.25～0.5 mg/kg 氯胺酮能降低产妇术中牵拉反应的发生率，提高产妇术中舒适度，降低产妇术中心率的升高程度，不良反应发生率小，手术过程轻松，无不良记忆，且产妇产后抑郁发生率明显低于对照组，这说明小剂量氯胺酮能抑制术中牵拉反应与应激反应，同时具有一定的抗抑郁作用。艾司氯胺酮为氯胺酮的 S-对映异构体，与NMDA受体较氯胺酮相比有更大的亲和力，镇痛效率是氯胺酮的 2 倍，艾司氯胺酮的不良反应明显少于氯胺酮[4]。有文献报道术中单次使用小剂量氯胺酮或艾司氯胺酮能够抑制术后早期炎性因子 IL-6、IL-1β、TNF-α 减轻术后的炎症反应，改善中枢性痛觉敏化[21],可以降低术后3 个月内的抑郁量表评分及血清 BD-NF、5-HT水平，但艾司氯胺酮缓解术后抑郁的效果较氯胺酮好。有学者[22]认为艾司氯胺酮静脉注射 (0.2 mg/kg)在 2 周的观察期内能显著改善忧郁情绪，缓解抑郁症状，不良反应少。本研究观察到术中单次使用 (0.2 mg/kg)艾司氯胺酮后在术后 3 d、7 d、14 d、30 d、42 d 艾司氯胺酮组的EPDS 评分、术后 3 d、7 d、14 d 产后忧郁发生率及术后7 d、14 d、30 d、42 d 产后抑郁发生率明显低于对照组，且舒适度明显高于对照组，与上述研究结果相似。说明小剂量艾司氯胺酮可以降低剖宫产产褥期产妇的EPDS 评分，降低产后忧郁及产后抑郁的发生率，同时在术中也能为产妇提供良好的舒适度。此外我们还观察了两组产妇在用药后的生命体征情况与不良反应发生情况的对比无显著差异(P>0.05),这与李波等[23]的研究结果相似，说明(0.2 mg/kg)艾司氯胺酮可以产生一定的抗抑郁作用，且该剂量不会损害患者记忆功能，不良反应小、心率和血压的影响较小。有学者[24]发现使用(0.1 ～ 0.5 mg/kg)艾司氯胺酮与阿片类或局麻药联合使用时会增强其镇痛效果，延长镇痛时间； 本研究观察到术中单次使用(0.2 mg/kg)艾司氯胺酮后艾司氯胺酮组的宫缩痛VAS 评分明显低于对照组，与上述研究结果相同。随着单次注射艾司氯胺酮药效的逐渐消失，及其他因素如家庭经济状况、就业情况、新生儿健康和家人关心等均可能对产后抑郁的发生产生一定的影响[25],通过本研究对比后发现在剖宫产术中单次使用艾司氯胺酮后，在降低产后忧郁发生率的同时也可以早期阻断产后忧郁向产后抑郁的转化，仍然能为广大产妇带来很大收益。

综上，应用小剂量艾司氯胺酮可以缓解剖宫产术后2周内产后忧郁状态，对于降低剖宫产产后忧郁及产后抑郁的发生率具有重要临床意义，值得临床推广应用。

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