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短链脂肪酸对老年2型糖尿病合并肌少症的影响及其机制

2025-01-17 123 上传者：管理员

摘要：老年T2DM合并肌少症是导致病人失能、生活质量下降的主要因素。越来越多证据表明，短链脂肪酸可参与调节肌细胞内信号转导及胰岛素敏感性、炎症因子、蛋白质代谢及脂肪酸氧化等多种途径，对老年T2DM合并肌少症病人具有保护作用。本文就上述内容进行综述，以期为临床干预老年T2DM合并肌少症提供新的方法。

关键词：
T2DM
短链脂肪酸
老年人
肌少症
肠道微生物
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近年来随着人口老龄化的加剧，老年糖尿病病人的数量激增，其中T2DM是老年糖尿病的主要类型[1]。新近研究认为肌少症可能是T2DM新的并发症，可引起衰弱、跌倒、失能等，最终导致病人生活质量下降[2]。营养干预被认为是改善T2DM合并肌少症的有效手段之一，可调节血糖稳态、增加肌肉质量，提高肌肉力量和耐力[3]。短链脂肪酸(short-chain fatty acids, SCFAs)是改善代谢性疾病和防治肌少症的有效营养干预因子[4]。早期外源性补充SCFAs可帮助老年T2DM合并肌少症病人保持良好的血糖水平和身体素质，进而减缓各类急慢性并发症的进展，提高病人的生活质量。本文就SCFAs在老年T2DM合并肌少症中的影响及机制进行综述，以期为T2DM合并肌少症的防治提供新思路。

1、概述

1.1 T2DM与肌少症的关系

越来越多的学者认为T2DM与肌少症密切相关，两者之间有着许多共同的病理生理机制，包括胰岛素抵抗、慢性炎症、脂质沉积、氧化应激、晚期糖基化终产物(AGEs)的积累等。T2DM病人中肌少症的发生率比非T2DM病人高2～3倍，且T2DM病人大腿肌肉质量下降的速度是非T2DM病人的2倍[5-6]。T2DM与较差的骨骼肌力量和质量有关，T2DM持续时间超过6年以及糖化血红蛋白水平超过8%与较差的肌肉质量相关[6-7]。微观上，骨骼肌的肌纤维分为快肌纤维和慢肌纤维，慢肌纤维的蛋白质合成速率始终高于快肌纤维，在增龄相关肌少症病人中，快肌纤维和慢肌纤维蛋白的合成速度均下降，但快肌纤维的下降幅度要比慢肌纤维大得多[8]。对于T2DM合并肌少症病人，慢肌纤维蛋白的合成下降幅度要大于快肌纤维，且慢肌纤维的比例与胰岛素敏感性呈正相关[9-12]。

1.2 SCFAs

SCFAs是1～6个碳原子组成的饱和脂肪酸，是膳食纤维发酵的代谢产物，主要包括乙酸(C2)、丙酸(C3)和丁酸(C4),它们的摩尔比分别为60∶20∶20[13-14]。产生SCFAs的肠道微生物群主要是厚壁菌门和拟杆菌门，它们占人体肠道微生物群的98%。T2DM病人体内厚壁菌门及拟杆菌门的丰度下降，SCFAs含量下降，这些变化通过影响胰岛素抵抗及代谢功能障碍促进T2DM的发生发展[15]。在肌少症病人中我们也发现了同样的变化[16]。由此可知，T2DM与肌少症都与肠道微生物群的组成及SCFAs的变化有关[4,17]。一项针对日本社区老年人的宏基因组研究发现，SCFAs的摄入，特别是通过饮食中的发酵纤维(如膳食纤维)产生的SCFAs, 可能对老年人肌肉力量的维持有一定的正面影响[18]。研究显示，SCFAs尤其是丁酸可以促进骨骼肌蛋白质的合成并具有抗炎及改善能量代谢的作用[19]。此外，动物实验发现，SCFAs可以改善胰岛素抵抗和炎症反应，与对照组相比，SCFAs增加了合并肌少症的db/db小鼠慢肌纤维比例[11]。

2、SCFAs在老年T2DM合并肌少症中的相关作用机制

2.1 肌细胞内信号转导的改变与胰岛素敏感性的调节

G蛋白耦联受体(GPCRs)是SCFAs的主要作用受体之一，其中GPR41和GPR43在骨骼肌中广泛表达，SCFAs与它们的亲和力较高[20-21]。研究发现，乙酸在GPR43的激活中起作用，参与胰岛素敏感性的调节，还可以通过诱导细胞内钙内流引起的钙信号传导途径，使慢肌纤维在L6骨骼肌中增殖[22]。

AMP依赖的蛋白激酶(AMPK)的激活可能是SCFAs在肌肉中发挥作用的信号之一[23]。SCFAs具有诱导骨骼肌中AMPK磷酸化的能力，其能增加骨骼肌组织中AMP浓度和AMP/ATP比值。重要的是，AMPK激活可以增加葡萄糖摄取和糖异生，以及抑制糖酵解；还可通过过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅助活化因子1α(PGC-1α)参与线粒体生物合成和肌肉合成，以此参与胰岛素敏感性的调节[24-25]。

此外，组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases, HDACs)在糖代谢方面也起到重要作用。HDACs是一类在染色体结构修饰和基因表达调控中起重要作用的蛋白酶，SCFAs是HDACs的天然抑制剂，其中丁酸盐的抑制作用最强[26]。Gao等[27]在补充丁酸盐的小鼠骨骼肌细胞核提取物中发现HDACs活性降低了50%。磷酸化的组蛋白去乙酰化酶4(HDAC4)和HDAC5可使骨骼肌上葡萄糖转运蛋白4型(glucose transporter type 4,GLUT4)表达增加，调节骨骼肌葡萄糖代谢，参与胰岛素敏感性调节[28]。

2.2 炎症因子的影响

老年T2DM病人的特征是长期慢性炎症，炎症因子被认为是骨骼肌萎缩的关键因素，可以减少肌肉合成并促进肌肉萎缩[6,25]。参与炎症的主要因子是TNF-α、IL-6、IL-1等，它们通过NF-κB促进炎性细胞浸润和肌肉变性[29]。临床研究表明，与非T2DM对照组相比，患有T2DM的老年人3年内腿部肌肉数量和力量的损失更大，对IL-6和TNF-α在内的细胞因子进行调整后，这部分相关性减弱[30]。HDACs通过抑制NF-κB的乙酰化，阻断其活化，从而减少促炎性细胞因子TNF-α、IL-1和IL-6的产生；HDACs还可以通过调节关键的抗炎基因如IL-10的表达来抑制炎症反应[31]。这对于控制慢性炎症反应特别重要。动物实验发现，丁酸可下调合并肌少症的db/db小鼠的炎症因子水平，同时升高慢肌纤维的比例[11]。因此，增加SCFAs的产生可以抑制炎症反应，防止或减轻炎症对骨骼肌的负面影响。

2.3 自噬的调节

自噬是一种重要的细胞自我保护机制，它依靠溶酶体降解错误折叠的蛋白质和受损的细胞器来应对疾病的发生发展，自噬能力下降会导致肌肉质量下降。研究发现，T2DM诱导的组蛋白乙酰转移酶P300过度活化通过阻断自噬通量而导致肌肉萎缩，抑制P300可以部分挽救db/db小鼠的肌肉消耗，并伴有自噬激活[32]。Kalkan等[33]发现，SCFAs水平的升高能增加骨骼肌细胞的自噬。HDACs也与自噬密切相关。HDACs抑制剂如丁酸能够上调自噬水平，改善肌肉细胞的代谢功能，帮助恢复胰岛素信号通路的正常运作[34-35]。以上研究提示，SCFAs可能通过增强自噬来预防或减少骨骼肌萎缩，进而维持骨骼肌正常生理功能。

2.4 脂肪酸氧化的改变

肌内脂肪异常沉积与肌肉健康有关。肌肉中线粒体脂肪酸氧化对于骨骼肌的重塑以及限制肌脂肪变性(肌肉脂肪积聚)具有重要作用。SCFAs的减少会促进胰岛素抵抗，减少线粒体脂肪酸氧化，增加肌内脂肪酸沉积，进一步导致肌肉力量和质量下降，并促进胰岛素抵抗，最终导致肌肉减少[36]。T2DM的一个标志性病理生理学表现是脂肪在许多胰岛素靶组织(包括骨骼肌)中的异位沉积[37]。T2DM病人的小腿肌肉内脂肪含量更高，脂肪的积累会增加脂肪因子分泌，从而导致骨骼肌中的胰岛素信号传导和线粒体功能障碍，进而导致肌肉萎缩[38-39]。因此，SCFAs可能是预防或减少脂肪在肌细胞内沉积的潜在因素，进而能够预防或减少肌肉萎缩。

3、SCFAs的补充途径

系统综述表明，SCFAs可能是增加肌肉质量和体能的潜在疗法，同时还能够调节胰岛素敏感性、炎症因子、蛋白质代谢和脂肪酸氧化等[40]。高膳食纤维、抗性淀粉、非淀粉多糖、菊粉及低聚果糖等的摄入可以增加特定肠道微生物产生SCFAs的底物。因此，增加这些食物的摄入以及外源性菊粉和低聚果糖的补充剂，有利于提高体内SCFAs含量[41-42]。Lahiri等[43]将缺乏肠道微生物群的无菌小鼠骨骼肌与具有肠道微生物群的无病原体小鼠骨骼肌进行比较，发现无菌小鼠出现骨骼肌萎缩，用SCFAs治疗无菌小鼠部分逆转了骨骼肌损伤。综上所述，饮食习惯的改变、外源性SCFAs的补充、粪菌移植都可能提高体内SCFAs的含量，进而预防或减缓老年T2DM合并肌少症的发生发展。

4、总结与展望

我国人口老龄化问题不断加重，老年T2DM合并肌少症的发病率也呈现上升趋势，随着病情进展，病人会出现运动功能障碍，引起衰弱、跌倒和失能等不良事件的发生，导致老年人生活质量下降，增加病人和社会的经济负担，甚至增加死亡的发生风险。虽然越来越多的证据表明，肠道微生物群的代谢产物SCFAs在老年T2DM合并肌少症中发挥着重要作用，尤其是慢肌纤维的改变，但SCFAs与T2DM背景下肌肉健康之间的关系很复杂，而且尚未完全了解，需要更多的研究来确定SCFAs影响T2DM合并肌少症的确切机制，并探索增加产生SCFAs的肠道微生物丰度或通过直接补充干预措施是否可以成为治疗这种疾病的有效策略。目前研究提示，改变饮食习惯、外源性补充SCFAs及粪菌移植可能是该疾病潜在的非药物干预手段。总而言之，对T2DM合并肌少症干预研究方兴未艾，SCFAs可能是其潜在的治疗靶点。

参考文献:

[42]何方,李金星,吴思谋.肠源性短链脂肪酸生成机制及其饮食调控[J].食品科学技术学报,2023,41(1):10-21.

基金资助:江苏省干部保健科研课题项目(BJ21008);南京医科大学无锡医学中心科研项目(WMCC202311);

文章来源:宋承雅,杨颖,洪侃.短链脂肪酸对老年2型糖尿病合并肌少症的影响及其机制[J].实用老年医学,2025,39(01):98-101+108.