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慢性心力衰竭与肌少症发病机制及治疗的研究进展

2024-04-30 168 上传者：管理员

摘要：肌少症是一种与增龄相关的老年综合征，其特征是肌肉质量、力量和躯体功能的逐渐减退。慢性心力衰竭(Chronic heart failure, CHF)是各种心血管疾病的最终阶段。CHF是心脏衰老的主要发病机制，并可能发展为心脏恶病质。此外，CHF可引起多种代谢并发症，也可能导致肌少症。因此，肌少症可能作为与心衰相关的衰弱、残疾和死亡率的有力预测因子。本文的目的是对心力衰竭与肌少症的发病机制及治疗的最新进展作一综述。

关键词：
心力衰竭
老年综合征
肌减少症
躯体功能
骨骼肌质量
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我国老年人口比例逐年增加，老年人常患有各种老年综合征，其中肌少症已被认为是一种新的疾病，并引起了全世界的广泛关注[1]。目前对肌少症的定义是与年龄相关的骨骼肌质量的减少，以及肌肉力量和/或躯体功能的减退[2]。肌少症的发病率在60～70岁的患者中占5%～13%，在80岁的患者中可达到50%，其中大多数罹患不良事件如跌倒、骨质疏松症，增加住院率甚至死亡率[3]。慢性心力衰竭（CHF）是另一种重要的老年综合征，是由各种心血管疾病引起的心脏收缩或舒张功能障碍，包括缺血性心脏病、高血压和心肌病[4]。骨骼肌减少症是CHF患者常见的共病，可能对患者的预后产生不利影响[5]。CHF患者中骨骼肌减少症的患病率比健康个体高近20%。最近，大量证据表明CHF和肌少症可相互作用，导致生理功能降低和死亡率升高。本文将重点对CHF与肌少症的发病机制及治疗的新见解作一综述。

1、CHF中肌少症的发病机制

在CHF中，心输出量的减少会导致食物摄入量和运动能力减低，促进炎症因子的释放，增加交感神经兴奋性，并影响肌肉相关激素的分泌。这些因子在肌肉组织中共同作用，导致肌肉生长因子水平的下降和氧化损伤的增加，并增强泛素-蛋白酶体系统（UPS）的活性，诱导自噬和凋亡。这些可导致蛋白质合成和降解的紊乱，导致骨骼肌萎缩。

1.1激素水平的变化

激素水平已被证明与骨骼肌萎缩有关。年龄相关的激素合成减少包括生长激素（GH）、胰岛素样生长因子-1(IGF-1）和睾酮，通过肌肉代谢异常导致肌肉损失[6]。心衰中GH和IGF-1水平的降低与心脏受损和运动耐受性的降低有关，这可能导致肌肉损失，而心衰患者往往表现出血清GH和IGF-1水平降低。此外，随机对照研究表明[7]，长期GH替代治疗能改善CHF患者因GH缺乏导致的心脏功能下降，这可通过耗氧峰值、左室射血分数和左室收缩末期容积得到证明。最近，Ekhzaimy等[8]人进行的一项动物研究表明，GH可减轻肌少症，改善肌肉蛋白合成和线粒体生物发生。这些发现表明，GH和IGF-1水平的降低与骨骼肌减少症和心衰相关。

睾酮是男性的主要合成激素。一些横断面研究报告显示[9]，年龄相关的睾酮水平下降与老年人的肌肉质量和肌肉力量的下降有关。Karl等[10]研究显示，老年男性接受3年的睾酮治疗后与安慰剂组相比，肌肉质量和肌肉功能以及爬楼梯的力量得到改善。而睾酮缺乏症常见于心衰患者。研究表明[11]，心衰睾酮水平低与预后较差和死亡率升高相关。因此，睾酮水平的降低可能导致心衰的骨骼肌萎缩。

1.2肌生成抑制素

肌生成抑制素是转化生长因子-β超家族的成员，主要由骨骼肌释放，肌肉生长[12]是由Akt通路下调和泛素-蛋白酶体系统上调介导的，受到肌生成抑制素的负调控。研究显示，与健康对照组相比，心衰患者的血清肌生成抑制素水平升高。Lenk等[13]将HF患者与健康受试者相比，骨骼肌中肌生成抑素mRNA和蛋白水平升高。这些发现表明，肌生成抑制素可能在心衰相关的肌肉萎缩中发挥作用。

1.3氧化应激

氧化应激的产生是由活性氧（ROS）和抗氧化防御之间的不平衡导致的。ROS[14]主要由线粒体产生，ROS的过量产生导致线粒体功能和氧化能力的降低。氧化损伤诱导的线粒体凋亡信号上调可能加速心衰患者骨骼肌萎缩。此外，与心衰相关的运动不耐受性可能与内皮功能障碍相关的氧化损伤有关[15]。因此，适当调节氧化应激可能对心衰的肌肉萎缩有积极作用。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶[16]由7种亚型（即NOX1-5、Duox1和Duox2）组成，是ROS的产生来源。这种酶复合物似乎在心衰患者中升高。一项研究表明，心衰中心肌NADPH氧化酶活性的升高与氧化还原敏感信号通路的调节有关，如涉及丝裂原激活蛋白（MAP）激酶（ERK1/2、ERK5、p38、MAPK）的信号通路[17]。此外，随着ROS产生的增加，NADPH氧化酶的过度活性也与核因子kappaB (NF-κB）信号传导和骨骼肌泛素-蛋白酶体系统有关，这两者都可能参与肌少症的发病机制。

1.4炎症因子

在心衰患者中血清促炎标志物的浓度升高，如白细胞介素-6、CRP和TNF-1[18]。炎症反应的增加与疾病的严重程度和不良预后相关[19]。Levine等[20]人报道，心衰的血清TNF-α水平升高与骨骼肌消耗相关。而骨骼肌萎缩过程中促炎细胞因子表达增加。因此，细胞因子参与心衰患者的肌肉损失。体外研究表明[21],TNF-α治疗通过诱导NF-κB抑制成肌细胞分化，限制卫星细胞对肌肉损伤的再生反应。此外，TNF-α/NF-κB信号通过线粒体电子传递链增加ROS的产生，从而刺激肌肉蛋白降解[22]。因此，慢性低水平全身炎症可能是心衰相关肌肉分解代谢的一个重要促成因素。

1.5凋亡

肌核凋亡的特征是肌核缺失和肌浆凝结，导致纤维萎缩而不是细胞死亡，从而引起骨骼肌萎缩[23]。凋亡信号通路的激活通过泛素-蛋白酶体系统导致蛋白质降解。Adams等[24]人的研究显示，与年龄匹配的健康对照组相比，常在心衰患者中发现的肌核凋亡与运动不耐受有关。

1.6自噬

自噬是一种细胞内降解过程，可以去除错误折叠的蛋白质和损伤的细胞器。骨骼肌通过多种信号通路在维持蛋白稳态中起着重要作用，包括磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）、肌生成抑素、蛋白酶体和自噬蛋白-溶酶体通路。在衰老过程中，这些信号通路之间的不平衡都会导致肌肉质量和功能的丧失。最近的研究结果表明[25]，在HF动物模型中可见骨骼肌自噬受损，这可能导致骨骼肌损伤和退行性变。因此，必须适当调控自噬信号，以维持心衰患者的骨骼肌质量和数量。

1.7蛋白质失衡

蛋白质降解的增加被认为是心衰患者肌肉损失的机制之一。已知泛素-蛋白酶体系统[26]可以调节骨骼肌细胞的细胞内蛋白降解。一项研究报道，atrogin-1和MuRF-1水平的升高与肌肉萎缩相关，并促进骨骼肌减少症的病理进展。CHF模型动物的膈膜肌和四头肌中E3连接酶的水平被发现升高，这表明泛素-蛋白酶体系统的激活参与了心衰患者的心脏和肌肉功能障碍[27]。

1.8胰岛素抵抗

在衰老过程中，肌肉质量的减少和肌肉内脂肪含量的增加会干扰胰岛素介导的葡萄糖使用，导致胰岛素抵抗。这种与骨骼肌相关的代谢异常也与心衰有关[28]。一项临床研究显示[29]，心衰患者和健康对照组的肌肉力量与胰岛素敏感性指数呈正相关。这些发现表明，胰岛素抵抗与骨骼肌损失在病理学上有关。在机制上，胰岛素抵抗损害胰岛素/IGF-1信号，调节PI3K/Akt信号，并减弱蛋白再生[30]。这些活动促进肌肉分解代谢和损害蛋白质合成，导致肌肉损伤和肌肉萎缩，同时也表明胰岛素抵抗和心衰相关骨骼肌萎缩之间存在关联。

2、CHF中肌少症的治疗

2.1运动治疗

目前，运动是骨骼肌减少症最有效的治疗方法。运动训练可以通过不同的机制对骨骼肌发挥有益作用：mTORC1激活、降低氧化应激、抑制炎症、UPS无活性、增强线粒体生物发生、IGF-1/肌生成抑素比值增加，胰岛素敏感性增强[31]。有氧运动和阻力运动与降低CHF患者的住院率和改善生活质量相关[32]。虽然骨骼肌减少症被定义为肌肉质量和力量的减少，但阻力训练可能是防止其发生和发展的最佳体育锻炼，而有氧运动可能更适合心血管健身。过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活因子-1α(PGC-1α）参与调控控制线粒体生物发生的信号通路，并负责肌肉形态和生理功能[33]，运动是PGC-1α表达的有力刺激，对保护肌肉免受几个降解和破坏过程至关重要，如蛋白水解、炎症、氧化损伤、自噬和凋亡[34]。一项研究显示，20例患者被随机分配到训练组（n=10）和对照组（n=10），接受20min有氧运动，体育训练能够降低骨骼肌中TNF-α、IL-6、IL-1β和一氧化氮的表达。然而，Jakovljevic等[35]研究结果表明，有氧运动联合放疗似乎能有效预防与心衰相关的肌肉损失。结合两种运动训练策略的训练程序可能最有利于改善心衰的身体功能。

2.2营养治疗

适当的饮食可能能够刺激肌肉合成代谢和抑制肌肉分解代谢。蛋白质摄入不仅可以增强肌肉质量，还可以增强肌肉功能[36]。一些必需氨基酸及其代谢物，特别是支链氨基酸，可能在CHF的治疗中发挥有益的作用，如增强蛋白质合成和抑制蛋白水解。此外，w-3多不饱和脂肪酸由于骨骼肌减少症可能是一种替代治疗药物的抗炎作用[37]。此外，维生素和矿物质补充剂也是肌肉减少综合征患者治疗的关键。维生素E具有抗氧化特性[38]，维生素D对肌肉力量有正向影响[39]。矿物质营养物质[40]，特别是钙、镁和硒，已被证明可以预防骨骼肌减少症。一项调查发现[41]，腿部肌肉质量、力量与经常摄入的蛋白质（每天2餐，每餐30g以上）之间存在显著相关性。

2.3药物治疗

在治疗心衰患者肌肉损失方面具有潜在益处的药物包括血管紧张素转换酶抑制剂、醛固酮、睾酮、胃饥饿素、重组人生长激素、必需氨基酸和β2-肾上腺素能受体激动剂、甲状腺激素、胰岛素[42]。未来可能的干预措施正在研究中，如抗炎药、食欲兴奋剂、蛋白水解和凋亡抑制剂，以及特定的激素补充方案。

3、总结

肌肉质量和功能减退导致的肌少症对心力衰竭产生影响。虽然心衰和骨肌少症之间直接相互作用的机制尚不清楚，但心衰患者潜在的肌肉萎缩似乎与合成代谢激素、肌生成抑制素、氧化应激、炎症、凋亡、自噬、泛素-蛋白酶体系统和胰岛素抵抗有关。目前，可用于心衰患者肌少症的治疗药物尚未达成共识，而营养和运动治疗是一种非药物的改善方法。因此，仍需进一步探讨心力衰竭中肌少症的潜在发病机制，为更好的治疗提供依据。

文章来源:刘婷婷,刘海霞,周萍.慢性心力衰竭与肌少症发病机制及治疗的研究进展[J].心血管康复医学杂志,2024,33(02):256-259.