摘要:目的 观察肝动脉灌注化疗(HAIC)联合瑞戈非尼治疗结直肠癌肝转移的近远期效果。方法 入选结直肠癌肝转移患者作为研究对象,按队列法分为试验组和对照组。对照组采用mFOLFOX6的HAIC化疗方案,试验组在对照组的基础上第1~21 d联合口服瑞戈非尼160 mg治疗,28 d为1个周期。治疗28 d后评价近期疗效,比较2组患者肿瘤标志物、肝功能、远期疗效、药物不良反应。结果 试验组入组38例和对照组入组42例。试验组和对照组的客观缓解率分别为26.32%和9.52%,疾病控制率分别为71.05%和47.62%,治疗后,试验组和对照组的血清癌胚抗原水平分别为(10.06±2.33)和(14.67±3.50)μg·L-1,糖类抗原199水平分别为(41.39±10.25)和(62.19±15.38)kU·L-1,糖类抗原242水平分别为(8.67±2.12)和(13.04±3.17)kU·L-1,血清糖类抗原125水平分别为(36.52±9.18)和(45.22±9.01)kU·L-1,血清谷草转氨酶水平分别为(26.44±6.72)和(33.17±8.20)U·L-1,谷丙转氨酶水平分别为(22.98±5.78)和(30.89±7.62)U·L-1,中位无进展生存期分别为3.7和2.7个月,中位总生存期分别为11.7和9.4个月。试验组上述指标与对照组比较,在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05)。试验组和对照组的总药物不良反应发生率分别为76.32%和59.52%,在统计学上差异无统计学意义(P>0.05)。结论 HAIC联合瑞戈非尼治疗结直肠癌肝转移显著提高近期疗效,延长患者生存期,临床获益较好。
结直肠癌肝转移患者中位生存期仅6个月,预后较差[1]。对于无法行手术切除的患者,临床主要采用肝动脉灌注化疗(hepatic artery infusion chemotherapy, HAIC),局部肿瘤控制率高,且患者耐受性较好[2]。瑞戈非尼是一种多激酶抑制药,通过作用于肿瘤细胞和肿瘤微环境中的多个信号通路来抑制血管生成和肿瘤细胞生长增殖。国内外临床试验表明[3,4],瑞戈非尼可以延长老年晚期结直肠癌患者的生存期。本研究旨在从近期疗效、肿瘤标志物、肝功能、远期预后、安全性多个方面观察HAIC联合瑞戈非尼治疗结直肠癌肝转移的效果。
一、材料、对象与方法
1 研究对象
回顾性分析2020年1月至2023年2月宁波市医疗中心李惠利医院收治的结直肠癌肝转移患者的病历资料。本研究数据经宁波市医疗中心李惠利医院伦理委员会批准公开(伦理批号:李惠利医院伦审2023研第156号)。
诊断与入选标准符合《中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南(2018版)》关于结直肠癌肝转移的诊断标准[5]。①无法行手术切除;②满足HAIC适应证;③满足瑞戈非尼的适应证,既往接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂为基础的化疗;④卡氏功能状态评分>70分,能够耐受化疗;⑤肝功能分级A或B级。
排除标准①HAIC禁忌证;②合并心脑血管疾病;③凝血功能障碍;④肾功能不全;⑤合并其他恶性肿瘤;⑥对瑞戈非尼过敏;⑦精神病史。
2 药品、试剂和仪器
瑞戈非尼片,规格:每片40 mg, 批号:20190507、20211206,注册证号:H20171300,德国Bayer AG公司生产;注射用奥沙利铂,规格:每支50 mg, 批号:20191223、20220105,批准文号:国药准字H20094158,扬子江药业集团有限公司生产;注射用亚叶酸钙,规格:每支0.3 g, 批号:20190820、20211025,批准文号:国药准字H20040613,广东岭南制药有限公司生产;注射用氟尿嘧啶,规格:每支0.25 mg, 批号:20191030、20210407,批准文号:国药准字H20050511,西安海欣制药有限公司生产。试剂盒,均购自杭州埃夫朗生化制品有限公司。
180SE全自动电化学发光仪,德国拜耳公司产品。
3 分组与治疗方法
将患者按队列法分为试验组和对照组。对照组采取HAIC化疗,具体方法[6]:采用股动脉穿刺通路,选择腹股沟处股动脉作为穿刺点,备皮消毒,经穿刺针插入导丝,进入肝转移癌病灶的肝固有动脉,然后退出穿刺针,经导丝置入导管,在血管造影下将导管准确定位并插入肝转移癌病灶的滋养动脉靶血管处,退出导丝,保留鞘管,腹股沟处贴膜固定导管。HAIC采用mFOLFOX6化疗方案:第1天,奥沙利铂 85 mg·m-2,输液泵持续滴注2 h; 第1天,亚叶酸钙400 mg·m-2,输液泵持续滴注2 h; 第1天,氟尿嘧啶400 mg·m-2推注,然后1200 mg·m-2·d-1×2 d输液泵持续滴注46~48 h, 14 d为1个周期。试验组采取HAIC联合瑞戈非尼治疗。HAIC方法同对照组,同时第1~21天口服瑞戈非尼片160 mg, 建议在低脂早餐后服用,qd,28 d为1个周期。
4 观察指标
近期疗效治疗28 d后评价临床疗效。参考实体瘤疗效评价标准[7]:完全缓解(complete remission, CR):肿瘤病灶完全消失,肿瘤标志物降低至正常值,无新发病灶;部分缓解(partial remission, PR):肿瘤病灶缩小≥30%;疾病稳定(stable disease, SD):肿瘤病灶缩小<30%或增加<20%,肿瘤标志物降低或持平;疾病进展(progressive disease, PD):肿瘤病灶增加≥20%,或出现新病灶。客观缓解率=(CR+PR)例数/总例数×100%。疾病控制率=(CR+PR+SD)例数/总例数×100%。
肿瘤标志物治疗前、治疗28 d后分别采集患者外周静脉血,分离血清,采用化学发光法检测癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)、糖类抗原199(carbohydrate antigen 199,CA199)、CA242、CA125水平。
肝功能治疗前、治疗28 d后分别采集患者外周静脉血,分离血清,检测谷草转氨酶(glutamic oxalacetic transaminase, GOT)、谷丙转氨酶(glutamic-pyruvic transaminase, GPT)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)、γ-谷氨酰转肽酶(gamma-glutamyltransferase, γ-GT)。
远期疗效对所有患者开展随访,记录患者无进展生存期(progression free survival, PFS)、总生存期(overall survival, OS)。
安全性评价观察患者治疗期间的药物不良反应。
5 统计学处理
用SPSS 22.0软件进行统计分析。计量资料以表示,2组间比较用独立样本t检验,组内治疗前后比较用配对t检验。计数资料以率(%)表示,2组间比较用 χ2检验。用Kaplan-Meier法绘制生存曲线,生存分析进行Log rank检验。
二、结果
1 一般资料
本研究试验组入组38例,对照组入组42例。2组患者性别比例、年龄、体质量指数、心率、血压、原发瘤位置、Karnofsky评分等一般资料比较,在统计学上差异均无统计学意义(均P>0.05),组间具有可比性,见表1。
2 2组患者近期疗效的比较
试验组客观缓解率为26.32%,显著高于对照组的9.52%(P<0.05)。试验组疾病控制率为71.05%,显著高于对照组的47.62%(P<0.05)。结果见表2。
3 2组患者血清肿瘤标志物的比较
治疗前,2组患者的血清肿瘤标志物CEA、CA199、CA242、CA125水平比较,在统计学上差异均无统计学意义(均P>0.05)。与治疗前相比,2组患者治疗后的血清CEA、CA199、CA242、CA125水平均显著下降(均P<0.05)。治疗后,试验组患者的血清CEA、CA199、CA242、CA125水平均显著低于对照组(均P<0.05),见表3。
表1 2组患者一般资料比较
表2 2组患者近期疗效比较(n,%)
表3 2组患者血清肿瘤标志物的比较
表4 2组患者肝功能的比较
4 2组患者肝功能比较
治疗前,2组患者血清GOT、GPT、ALP、γ-GT水平比较,在统计学上差异均无统计学意义(均P>0.05)。与治疗前相比,2组患者治疗后的血清GOT、GPT水平均显著下降(均P<0.05)。治疗后,试验组患者的血清GOT、GPT水平均显著低于对照组(均P<0.05)。2组患者治疗后的血清ALP、γ-GT水平比较,在统计学上差异均无统计学意义(均P>0.05),见表4。
5 2组患者远期疗效的比较
本研究随访2.4~18.2个月,中位随访期为10.4个月。试验组PFS为0.8~6.6个月,中位PFS为3.7个月;OS为3.1~18.2个月,中位OS为11.7个月。对照组PFS为0.5~5.3个月,中位PFS为2.7个月;OS为2.4~16.5个月,中位OS为9.4个月。2组患者PFS及OS生存曲线分析差异有统计学意义(Log rank χ2=12.888,Log rank χ2=11.684,均P<0.01)。
6 安全性评价
试验组的药物不良反应主要有血小板减少、中性粒细胞减少、贫血、恶心、呕吐、腹泻、疲乏、食欲缺乏、手足综合征、感染、发热、高血压、转氨酶升高。对照组的药物不良反应主要有血小板减少、中性粒细胞减少、贫血、恶心、呕吐、腹泻、疲乏、食欲缺乏、感染、发热、高血压、转氨酶升高。试验组与对照组的总药物不良反应发生率分别为76.32%和59.52%,在统计学上差异无统计学意义(P>0.05)。2组患者药物不良反应症状较轻,对症处理均改善。
三、讨论
肝转移是结直肠癌的晚期表现之一。由于肝窦是肠道血液回流的主要部位,结直肠癌细胞脱离肠道后随着血液循环汇入门静脉,癌细胞极容易转移定植在肝,肝供血丰富,也为癌细胞的生长增殖提供条件。大多数患者的肝转移病灶无法获得根治性切除,预后较差,如何控制无法手术切除的肝转移患者的病情进展、延长患者生存期是目前结直肠癌肝转移临床治疗的难点。
本研究探讨HAIC联合瑞戈非尼治疗结直肠癌肝转移的近远期疗效,相比HAIC单独治疗显著提高了客观缓解率和疾病控制率,稳定了肿瘤进展,延长了患者PFS和OS,临床获益明显。本研究HAIC采用临床主流的mFOLFOX6方案,包括奥沙利铂、亚叶酸钙、氟尿嘧啶,奥沙利铂为第3代铂类药,作用是抑制DNA翻译和转录,与氟尿嘧啶联合应用具有协同效应。亚叶酸钙为化疗增敏药,既提高化疗效果又可减轻化疗药物不良反应。魏丽[8]研究报道瑞戈非尼联合mFOLFOX6方案治疗晚期结直肠癌,同样显示瑞戈非尼联合mFOLFOX6方案的疾病控制率高于mFOLFOX6单独治疗,这与本研究观点基本相符。目前,国内瑞戈非尼治疗不可切除结直肠癌肝转移的研究较少,一项回顾性研究[9]分析晚期结直肠癌应用瑞戈非尼的效果,显示疾病控制率为46.25%,PFS为4.02个月,OS为8.27个月。姜志超等[10]研究也表明,瑞戈非尼治疗晚期结直肠癌的疾病控制率为52.1%,PFS为2.4个月,OS为11.0个月。刘松等[11]研究报道,肝动脉化疗栓塞联合瑞戈非尼治疗的疾病控制率明显升高,PFS和OS得到有效延长,这与本研究观点基本相符。
本研究结果显示,HAIC联合瑞戈非尼治疗降低肿瘤标志物CEA、CA199、CA242、CA125水平并改善肝功能。李瑜珩等[12]研究也有相似结论,该研究发现与传统XELOX(奥沙利铂+卡培他滨)化疗相比,瑞戈非尼联合XELOX治疗的疾病控制率从55%提高至77.5%,肿瘤标志物CEA、CA19-9、大肠特异性抗原-2水平较治疗前明显降低,生活质量明显提高。分析药理机制:一方面,瑞戈非尼可以抑制血管生成,从而阻断肿瘤生长和增殖;另一方面,瑞戈非尼可以抑制肿瘤微环境中的巨噬细胞、调节性T细胞、白细胞介素等细胞因子,减少肿瘤细胞免疫逃逸,从而增强抗癌效果。瑞戈非尼可促进糖原合成酶激酶蛋白表达并抑制β-连环蛋白,从而抑制癌细胞的增殖。另外,也有研究表明,瑞戈非尼促进细胞凋亡促进基因、半胱氨酸蛋白酶8表达,诱导癌细胞凋亡[13]。
在安全性上,本研究显示2组患者药物不良反应主要为胃肠道反应、疲乏、皮肤毒性反应,2组药物不良反应发生率无显著性差异。杨媛等[14]研究也表明,瑞戈非尼联合其他药物治疗转移性结直肠癌提高有效率、降低肿瘤标志物,组间药物不良反应发生率无显著性差异。龙霞等[15]研究也报道瑞戈非尼药物不良反应以消化系统和皮肤毒性为主,常见于治疗初期,但一般可以耐受。上述均证实常规化疗联合瑞戈非尼靶向治疗相比单独化疗具有更好的近期和远期疗效,且不增加药物不良反应,这与本研究观点基本相符。
本研究提示,HAIC联合瑞戈非尼治疗结直肠癌肝转移显著提高近期疗效,延长患者生存期,临床获益较好。本研究存在一定不足,受临床条件限制,样本量较少且为回顾性研究,随着瑞戈非尼在我国的推广应用,后续可进行大样本随机对照试验证实。
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文章来源:彭涛,杨沔,金梁斌等.肝动脉灌注化疗联合瑞戈非尼治疗结直肠癌肝转移患者的临床研究[J].中国临床药理学杂志,2024,40(02):185-189.
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结直肠癌(Colorectal Cancer, CRC) 是最常见的恶性肿瘤之一[1],在发达国家和发展中国家中都有相当高的发病率和致死率。随着全世界人口老龄化的加剧、饮食结构和生活方式的改变,CRC的发病率呈现逐年快速上升的趋势。最新研究数据显示,CRC发病率已位于癌症榜的第3位,同时也是死亡率第2位的恶性肿瘤[2]。
2024-04-16在人类恶性肿瘤中,结直肠癌(colorectal cancer, CRC)发病率排名第三,同时是全球导致癌症相关死亡的第二大原因[1],结直肠癌包括非转移性结直肠癌(non-metastatic colorectal cancer, nmCRC)和转移性结直肠癌(metastatic colorectal cancer, mCRC)。早期CRC患者5年生存率可达90%。
2024-04-11结直肠癌作为最常见的消化道肿瘤,在中国发病率(19.39/10万)已位居第2位,接近于发达国家水平,其病死率(7.95/10万)也高居第5位[1]。据统计,结直肠癌的发病率城市远高于农村,目前认为可能与城市人口饮食结构逐渐西方化有关,摄入脂肪过多而膳食纤维不足。此外,运动量减少以及吸烟、饮酒等不良生活习惯也促进了结直肠癌的发生[2]。
2024-04-11结直肠癌是消化道常见恶性肿瘤之一。2020年全球结直肠癌新发病例及死亡病例分别占所有恶性肿瘤的第3位和第2位[1,2]。结直肠癌的发生与发展是多因素、多阶段和多基因共同作用的结果。许多生化分子标志物参与结直肠癌的发生和发展,可用于结直肠癌的早期筛查[3,4]。
2024-04-10结直肠癌是常见的消化道肿瘤,在全球范围内,其死亡率在恶性肿瘤中排在第二位[1],我国作为转型中国家,结直肠癌发病及死亡率呈逐年上升趋势,2020年我国结直肠癌的死亡人数占全球的30.6%[2,3] 。且结直肠癌发病逐渐年轻化,全球早发性结直肠癌(<50岁)占结直肠癌的10%,发病率逐渐上升[4]。
2024-04-10结直肠癌(colorectal cancer, CRC)是常见的消化道肿瘤。据统计,2020年新增的CRC病例有193万例,占全球癌症新发病例的10%;因CRC死亡的病例有94万例,占癌症相关死亡的9.4%[1]。近年来,虽然手术切除、放/化疗以及靶向治疗等多种治疗方法的综合应用,改善了CRC患者的总生存率[2],但由于晚期确诊的CRC患者转移和复发的发生率较高,临床预后仍然不佳。探索CRC发生发展的分子机制,寻找有助于早期诊断和治疗的靶标,对提高患者的生存率具有重要意义。
2024-04-09直肠癌是最常见的一种消化道肿瘤,随着医学技术的发展,腹腔镜直肠癌手术的应用得到越来越多的肯定,手术安全性和临床预后均较好。但是很多直肠癌手术患者存在不同程度的负性情绪,在一定情况下患者会有强烈的病耻感,为此对于护理的要求比较高。正念减压疗法是一种以中医学为基础的压力及情绪管理的心理疗法,可调节情绪状态,有效减轻个体压力,有利于患者更好应对疾病。
2024-04-02结直肠癌是世界上常见的致命癌症之一,其死亡率约占所有肿瘤相关死亡的10%[1]。近年来,在多种危险因素的影响下,早发性结直肠癌已经是50岁以下青壮年癌症死亡的第三大原因[2]。结肠癌的发病遵循“正常黏膜-结肠息肉-结肠腺瘤”的发展顺序,为临床医师识别疾病预留大量时间窗口。所以,有效的筛查方式对于早期发现高危患者以及降低结肠癌的发病率与死亡率至关重要。
2024-04-02结直肠癌是临床十分常见的消化道恶性肿瘤,可发生于升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠和直肠[1]。我国是世界癌症大国之一,近年来,结直肠癌的发病率和病死率呈上升态势,而且还呈现出年轻化趋势。临床治疗常以手术为中心开展综合性治疗,相较于传统开腹手术,腹腔镜下结直肠癌根治术对机体创伤更小、并发症更少,而且降低了医疗操作对肿瘤细胞间接种植转移的风险[2]。
2024-03-29结直肠癌(colorectal cancer, CRC)是世界上最常见的恶性肿瘤之一,约占全球每年新发癌症的10%[1,2],发病机制尚未完全明确。铁死亡是一种铁依赖、由脂质过氧化和随后的质膜破裂而引起的细胞程序性死亡[3]。铁死亡主要通过两种途径启动,外源性途径是抑制胱氨酸/谷氨酸转运体(系统XC-)或激活铁转运体血清转铁蛋白和乳转铁蛋白;内源性途径主要是抑制细胞内谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione Peroxidase 4,GPX4)[4]。
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