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慢性牙周炎患者血清Klotho、FGF23、IGF-1水平的表达及其临床意义

2024-09-28 97 上传者：管理员

摘要：目的：探讨慢性牙周炎（CP）患者血清Klotho、成纤维细胞生长因子23(FGF23)、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)水平的表达及其临床意义。方法：选择2022年1月至2023年6月我院收治的108例CP患者（CP组），另选取同期92例于我院行超声波洁牙的口腔健康者（对照组），根据CP病情程度将CP患者分为轻度组（55例）和中重度组（53例）。检测CP组和对照组的血清Klotho、FGF23、IGF-1、炎症因子白细胞介素（IL）-6、IL-1β和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平，并检查CP组牙周临床指标探诊深度（PD）、附着丧失（CAL），出血指数（BI）。Pearson法分析血清Klotho、FGF23、IGF-1与牙周临床指标以及炎症因子的相关性。受试者工作特征（ROC）曲线分析血清Klotho、FGF23、IGF-1诊断CP的价值。结果：CP组血清FGF23和IL-6、IL-1β、TNF-α水平高于对照组（P<0.05），血清Klotho、IGF-1水平低于对照组（P<0.05）。中重度组血清FGF23和IL-6、IL-1β、TNF-α水平、PD、CAL、BI高于轻度组（P<0.05），血清Klotho、IGF-1水平低于轻度组（P<0.05）。CP患者的血清FGF23水平与IL-6、IL-1β、TNF-α、PD、CAL、BI呈正相关（P<0.05），血清Klotho、IGF-1水平与IL-6、IL-1β、TNF-α、PD、CAL、BI呈负相关（P<0.05）。血清Klotho、FGF23、IGF-1单独诊断CP的曲线下面积为0.819、0.816、0.861，三指标联合诊断曲线下面积为0.978，高于各指标单独诊断。结论：CP患者血清FGF23水平升高，Klotho、IGF-1水平降低与牙周炎症和组织破坏的发生有关，联合检测血清Klotho、FGF23、IGF-1对CP诊断具有较高价值。

关键词：
FGF23
IGF-1
Klotho
临床意义
慢性牙周炎
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慢性牙周炎（CP）由牙面和牙龈沟内的微生物（菌群）生态失调，菌群与宿主免疫反应不平衡引起，会导致包括牙周韧带、牙骨质和牙槽骨在内的牙周支撑组织破坏，引起牙齿脱落[1,2]。炎症是CP主要的发病机制，牙周致病菌滋生，由牙龈上向龈下扩延，导致促炎因子如白细胞介素（IL)-6、IL-1β和肿瘤坏死因子-α(TNF-α）的表达增加，加重牙周炎症并加速牙周支撑组织破坏，严重影响患者的牙周健康[3,4]。Klotho是一种抗炎蛋白，在炎症环境下表达下调，上调Klotho表达可抑制炎症因子的表达[5]。动物实验显示，牙周炎症可诱导糖尿病小鼠外周血Klotho水平降低，表明Klotho失调可能与牙周炎症发生有关[6]。成纤维细胞生长因子23(FGF23）是一种可调节磷和维生素D稳态的激素，受炎症因子调节，在慢性炎症期间FGF23表达显著升高[7]。动物实验显示，牙周炎大鼠外周血中FGF23水平显著升高，与牙槽骨中骨小梁结构改变有关[8]。胰岛素样生长因子-1(IGF-1）是调节骨骼发育的关键生长因子，其表达缺失可导致骨形成减少，骨再生受损[9]。IGF-1可上调糖尿病大鼠慢性中骨形成蛋白-2表达，降低IL-lα水平，减弱牙槽骨破坏，促进牙槽骨重塑[10]。本研究拟探讨CP患者血清Klotho、FGF23、IGF-1水平的表达及其临床意义，旨在为临床CP诊治提供参考。

1、资料与方法

1.1临床资料

选取2022年1月至2023年6月期间选择我院收治的108例CP患者（CP组），其中男58例，女50例；年龄33-59岁，平均（48.06±7.19）岁。纳入标准：（1）符合《牙周病学》中CP诊断标准[11];(2）年龄18周岁以上；（3）口内牙齿数量>20颗；（4）患者均知情同意。排除标准：（1）合并内分泌疾病；（2）患有类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病；（3）合并恶性肿瘤疾病；（4）种植牙、义齿、龋齿、患牙颈部有填充体；（5）近期牙周治疗史和口颌创伤史；（6）合并其他全身慢性炎症疾病者。另选择92例于我院行超声波洁牙的口腔健康者为对照组，男49例，女43例；年龄32-60岁，平均（48.67±7.04）岁。CP组和对照组的基线资料具有可比性（P>0.05），本研究获得我院伦理委员会批准。

1.2病情评估和分组

轻度：牙龈炎症，出血指数（BI)<2，牙周探诊深度（PD)3-≤4 mm，附着丧失（CAL)1-2 mm，牙槽骨吸收长度<1/3根长；中重度：BI≥2,PD≥5 mm,CAL≥3 mm，牙槽骨吸收长度>根长1/3[11]。根据CP病情程度将CP患者分为轻度组（55例）和中重度组（53例）。

1.3血清Klotho、FGF23、IGF-1及炎症因子指标检测

所有受试者入组当日采集外周静脉血样本3 m L注入无抗凝试剂试管中，经室温静置离心（转速3 000 rpm，时间5 min，半径10 cm）处理后获取血清样本，置于-80℃冰箱保存直至检测。采用酶联免疫吸附试验检测血清Klotho、FGF23、IGF-1、IL-6、IL-1β、TNF-α水平，Klotho、TNF-α试剂盒购自上海臻科生物科技有限公司，FGF23试剂盒购自上海沪震实业有限公司，IGF-1、IL-6、IL-1β试剂盒购自上海双赢生物科技有限公司。检测步骤均按照试剂盒说明书进行，每个样本重复检测三次，取平均值。

1.4牙周临床指标检测

CP患者均接受口腔检查，William牙周探针测量牙齿颊侧、舌侧近中、中央、远中共6个位点PD、CAL，探针尖端紧贴牙面，探入牙袋底后记录从袋底到龈缘的距离即PD，上皮冠方至釉牙骨质界的距离为CAL。钝头牙周探针轻探龈沟观察出血情况评估BI[12]，取3次测量结果的平均值。

1.5统计学分析

采用SPSS 26.0版统计学软件（美国IBM公司）分析数据。血清Klotho、FGF23、IGF-1等计量资料服从正态分布表示为均值±标准差，使用student-t检验。性别等计数资料以例数和百分比表示，使用卡方检验。Pearson法分析血清Klotho、FGF23、IGF-1水平与牙周临床指标和炎症因子的相关性。受试者工作特征（ROC）曲线分析血清Klotho、FGF23、IGF-1诊断CP的价值。检验水准α=0.05。

2、结果

2.1 CP组和对照组血清Klotho、FGF23、IGF-1和炎症因子水平比较

CP组血清FGF23和IL-6、IL-1β、TNF-α水平高于对照组（P<0.05），血清Klotho、IGF-1水平低于对照组（P<0.05），见表1。

表1 CP组和对照组血清Klotho、FGF23、IGF-1和炎症因子水平比较（±s)

Table 1 Comparison of serum levels of Klotho,FGF23,IGF-1 and inflammatory factors between CP group and control group(±s)

2.2不同严重程度CP患者血清Klotho、FGF23、IGF-1、牙周临床指标和炎症因子水平比较

中重度组血清FGF23和IL-6、IL-1β、TNF-α水平、PD、CAL、BI高于轻度组（P<0.05），血清Klotho、IGF-1水平低于轻度组（P<0.05），见表2。

表2不同严重程度CP患者血清Klotho、FGF23、IGF-1、牙周临床指标和炎症因子水平比较（±s)

2.3血清Klotho、FGF23、IGF-1和炎症因子、牙周临床指标的相关性

CP患者的血清FGF23水平与IL-6、IL-1β、TNF-α、PD、CAL、BI呈正相关（P<0.05），血清Klotho、IGF-1水平与IL-6、IL-1β、TNF-α、PD、CAL、BI呈负相关（P<0.05），见表3。

表3血清Klotho、FGF23、IGF-1和炎症因子、牙周临床指标的相关性

2.4血清Klotho、FGF23、IGF-1诊断CP的价值

血清Klotho、FGF23、IGF-1单独诊断CP的曲线下面积为0.819、0.816、0.861，联合诊断的曲线下面积为0.978，提示联合诊断效能高于各指标单独诊断，见表4和图1。

表4 Klotho、FGF23、IGF-1诊断CP的价值

3、讨论

CP是一种由多因素引起的慢性炎症性疾病，其未经过治疗可引起牙周组织破坏并最终导致牙齿脱落，CP发病机制复杂，相关研究显示，炎症反应是造成牙周组织损伤和疾病进展的主要原因[13,14]。CP初期微生物产生的脂多糖、毒素与toll样受体相互作用并触发细胞内信号通路，导致前列腺素E2、白细胞介素、肿瘤坏死因子α以及包括基质金属蛋白酶在内的蛋白水解酶的释放，炎症介质通过刺激胶原酶和核因子-κB配体受体激活剂，诱导破骨细胞分化，从而引发牙周组织破坏和骨吸收[15]。

Klotho也称α-Klotho，作为FGF23激活成纤维细胞生长因子受体1c的辅助因子，具有调节钙、磷酸盐和维生素D代谢的作用[16]。Klotho还能刺激抗炎因子的产生，研究显示，在使用脂多糖诱导的免疫抑制人单核细胞中，应用骨化三醇诱导Klotho的产生，并转染含有Klotho基因的质粒，可上调IL-10的分泌，减轻炎症反应和免疫损伤[17]。既往研究显示，Klotho表达下调与炎症反应失调有关，风湿性心脏病术后医院感染患者Klotho水平显著降低，且与C反应蛋白、降钙素原、IL-6水平呈负相关[18]。Klotho同样在口腔疾病中也发挥关键调控作用，口腔健康状况较差的人群其血清Klotho水平明显降低，并与牙齿脱落的发生有关[19]。本研究发现，与对照组相比，CP组的血清Klotho水平显著降低，且与IL-6、IL-1β、TNF-α、PD、CAL、BI呈负相关，表明Klotho水平降低可能加剧牙周组织炎症反应，介导牙周支持组织破坏。分析原因为Klotho水平降低可能抑制牙周韧带干细胞免疫活性，减弱干细胞功能，促使细胞自噬，诱导应激反应，减弱牙周骨组织再生功能，导致牙周组织破坏[20]。Klotho降低还可促使过氧化氢诱导的牙周韧带干细胞氧化应激和炎症反应，导致牙周组织损伤[21]。

图1血清Klotho、FGF23、IGF-1诊断CP的ROC曲线

FGF23是一种骨源性激素，主要利用Klotho发挥其生理功能，主要包括促进磷酸盐排泄，抑制活性维生素D合成，FGF23过量会导致低磷血症、维生素D代谢异常、生长受损和佝偻病/骨软化症[22]。FGF23是炎症的主要调节因子，炎症期间缺氧诱导因子-1α介导IL-1β合成增加，刺激FGF23表达上调，促使白细胞活化，中性粒细胞的激活和募集，诱导炎症反应[23]。FGF23也被证实在炎症疾病中表达异常，研究显示，脊柱炎患者的血清FGF23水平显著升高，与红细胞沉降率、C反应蛋白呈正相关[24]。另有研究显示，FGF23升高也可导致磷酸盐丢失，引起牙齿结构异常，表现为牙槽骨体积分数和矿物质密度降低[25]。本研究发现，与对照组相比，CP组的FGF23水平升高，并且与IL-6、IL-1β、TNF-α、PD、CAL、BI呈正相关，说明FGF23参与CP炎症和牙周支撑组织破坏过程。分析原因为CP牙龈卟啉单胞菌诱导FGF23表达上调，FGF23进一步促使牙周炎症，促使牙槽骨质流失，引起牙周支撑组织破坏，进而引起CP。

IGF-1属于胰岛素样生长因子家族，通过特异性结合胰岛素样生长因子-1受体激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B、丝裂原活化蛋白激酶信号通路，调节细胞增殖和凋亡过程[26]。IGF-1在调节骨骼发育中也发挥关键作用，通过直接作用于成骨细胞和破骨细胞促进骨形成，抑制骨吸收，外源性IGF-1可促进股骨纵向生长[27]。IGF-1在牙本质细胞中也广泛表达，通过IGF-1受体结合作用于牙周膜干细胞，促使成骨分化和牙齿发育，参与牙骨骼的修复和再生[28]。本研究发现，与对照组相比，CP患者血清IGF-1水平显著降低，且与IL-6、IL-1β、TNF-α、PD、CAL、BI呈负相关，说明IGF-1缺乏可能诱导牙周炎症和组织破坏。分析原因为IGF-1缺失可能抑制骨保护素基因表达，上调核因子-κB受体活化因子配体和IL-6表达，促使牙槽骨吸收，降低骨矿物质密度和骨小梁骨体积[29,30]。

本研究ROC曲线分析结果显示，血清Klotho、FGF23、IGF-1诊断CP均具有一定的价值，且三指标联合检测对CP的诊断效能更高。提示血清Klotho、FGF23、IGF-1可能作为CP的潜在标志物，对临床CP的诊断和病情评估具有重要意义。

综上所述，CP患者的血清FGF23水平升高，Klotho、IGF-1水平降低，高水平FGF23和低水平Klotho、IGF-1与CP牙周炎症程度加重和组织破坏有关。提示血清Klotho、FGF23、IGF-1有望作为CP辅助诊断的标志物。

参考文献:

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[15]袁一方,陈晓涛.活性氧类在慢性牙周炎所致骨吸收中的研究进展[J].医学综述, 2022, 28(4):666-670.

[18]王波,符洪犊,蒙漫史,等.风湿性心脏病术后医院感染患者血清FGF23/Klotho及其与炎症状态和细胞免疫的关系[J].中华医院感染学杂志, 2021, 31(19):3008-3012.

基金资助:2022年湖南省保健专项资金科研项目(B2022-07);

文章来源:陈昱,赵荣,陈代远,等.慢性牙周炎患者血清Klotho､FGF23､IGF-1水平的表达及其临床意义[J].现代生物医学进展,2024,24(18):3575-3579.