首页 > 论文范文 > 医药卫生论文 > 临床医学论文 > 临床用药论文 > 基于国家专利数据库的中药复方治疗支气管哮喘的用药规律

基于国家专利数据库的中药复方治疗支气管哮喘的用药规律

2024-11-28 48 上传者：管理员

摘要：目的通过数据挖掘技术分析治疗支气管哮喘的中药复方专利的药物配伍规律。方法检索国家知识产权局中国专利公布公告网中治疗支气管哮喘的中药复方专利，检索时间截至2023年8月22日，对其进行整理，建立治疗支气管哮喘中药复方专利数据库。运用古今医案云平台进行用药频次、性味归经统计，以及高频药物的聚类分析；采用Apriori算法进行关联规则分析；运用Cytoscape 3.10.1进行核心药物的筛选，并构建复杂共现网络图。结果共纳入治疗支气管哮喘的中药复方专利207项，包含441味中药，用药频次2 719次，药性以温(885次)、平(459次)、寒(406次)为主，药味以辛(1 117次)、甘(1 033次)、苦(988次)为主，归经以肺(1 758次)、脾(826次)、心(683次)为主；频次≥25次的中药共30味，主要有麻黄(106次)、苦杏仁(89次)、甘草(82次)、半夏(67次)、五味子(67次),高频药物功效类别以化痰止咳平喘药为首(553次);通过关联分析得出二项关联规则8组，支持度前3位分别为紫苏子-苦杏仁(27.54%)、地龙-麻黄(23.67%)、黄芩-麻黄(16.91%),三项关联规则20组，支持度前3位分别为紫苏子-麻黄-苦杏仁(14.49%)、石膏-苦杏仁-麻黄(13.04%)、细辛-五味子-半夏(13.04%);聚类分析可得出6组分类；复杂网络得出苦杏仁、甘草、麻黄、五味子、半夏、紫苏子、款冬花、桔梗等12味核心药物。结论中药复方专利治疗支气管哮喘不离“化痰”思想，以化痰止咳平喘治法为主，根据分期证型不同可在麻黄、甘草、苦杏仁、紫苏子、五味子、半夏基础上进行药物组合，对支气管哮喘临床处方进一步优化。

关键词：
中药复方
国家专利
支气管哮喘
数据挖掘
用药规律
加入收藏

支气管哮喘(以下简称哮喘)是临床表现为反复发作性的喘息、气短，伴或不伴胸闷或咳嗽等症状的常见慢性气道炎症性疾病，同时伴有气道高反应性和可变的气流受限[1]。据2019年统计数据，我国20岁及以上人群哮喘总患病率为4.2%,患者约4 570万人，其中1 310万人存在气流受限[2]。随着我国居民生活方式和环境因素的变化，哮喘发病率呈现上升趋势[3]。目前西医治疗哮喘药物主要有糖皮质激素、β2受体激动剂、白三烯调节剂、抗胆碱类、茶碱类，但长期应用患者依从性欠佳[4]。中医药具有悠久的历史和深厚的底蕴，在现代医疗体系中发挥着重要作用。通过中医药防治哮喘，可减少疾病复发次数、减轻复发程度、降低激素依赖，缓解哮喘所带来的紧张焦虑情绪，提升患者的生活质量[5]。本研究采用数据挖掘技术，通过梳理治疗哮喘的中药复方专利及其组成药物，总结其用药特点及配伍方式，以期为临床用药及治疗提供参考。

1、资料与方法

1.1 一般资料

检索国家知识产权局中国专利公布公告网(http: //epub.cnipa.gov.cn),检索时间截至2023年8月22日；检索路径：高级查询→专利类型→发明授权/发明公布，在“文本-摘要/简要说明”项目中进行检索；检索词：支气管哮喘，哮病，中药，中成药，草药；检索式：(支气管哮喘or哮病) and(中药or中成药or草药) 。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：治疗哮喘的中药复方专利；治疗哮喘含中药提取物专利；复方组成明确完整。排除标准：中西药物联合应用的专利；以食材为主要组成的食疗方、保健方等非治疗性复方；外用剂；专利药物组成相同仅保留一项。

1.3 数据的录入及规范化处理

提取符合标准的中药组成，并录入至Microsoft Office Excel 2019建立治疗哮喘中药复方专利数据库。为保证数据录入的准确性，由2名课题组成员进行交叉比对去重及数据校对。参照《中华人民共和国药典：一部》[6]、《中华本草》[7]、《中药大辞典》[8]对中药名称进行规范，如“虫蜕”规范为“蝉蜕”,“川柏”规范为“黄柏”,“仙灵脾”规范为“淫羊藿”;同一药物炮制方法不同但前后功效区别不大，规范为同一药物，如“炒枳壳”规范为“枳壳”;若炮制后功效区别较大则进行分别规范，如“生地黄”和“熟地黄”。

1.4 数据分析

将已构建的治疗哮喘中药复方专利数据库批量导入古今医案云平台,统计药物频次，分析药物性味归经，并形成雷达图，根据频次统计结果对使用频次较高的药物进行聚类分析，并构建圆形竖向聚类图。采用IBM SPSS Modeler 18.0中Apriori算法对药物进行关联规则分析，并进行可视化处理，运用Cytoscape 3.10.1进行核心药物的筛选及复杂共现网络的构建。

2、结果

2.1 药物使用分布情况

最终纳入治疗哮喘的中药复方专利207项，共涉及中药441味，用药频次2 719次。其中频数≥25次的中药(以下简称高频药物)共30味。对高频药物进行功效类别统计，其中化痰止咳平喘药(苦杏仁、半夏、紫苏子、款冬花、桔梗、葶苈子、紫菀、桑白皮、白果、川贝母、芥子、前胡、百部)用药频次最高，为553次，其后依次为补虚药(甘草、黄芪、白术、白芍、麦冬)222次，解表药(麻黄、细辛、桂枝、生姜)217次，清热药(黄芩、石膏、射干)102次，化湿药(茯苓、厚朴)67次，收涩药(五味子)67次，平肝息风药(地龙)50次，理气药(陈皮)35次。见表1。

表1 治疗哮喘中药复方专利中高频(频次≥25次)药物分布情况

2.2 药物药性、药味、归经分布情况

441味药物药性以温性、平性、寒性为主，频次分别为885次、459次、406次；药味以辛味药、甘味药、苦味药为主，频次分别为1 117次、1 033次、988次；药物归经以肺经、脾经、心经为主，频次分别为1 758次、826次、683次。见图1。

图1 治疗哮喘中药复方专利组成药物药性、药味及归经分布雷达图

2.3 关联规则分析结果

通过SPSS Modeler 18.0 Apriori算法对药物进行关联规则分析，设置支持度≥10%,置信度≥65%,提升度大于1,最大前项数为2,共挖掘出28条关联规则，包括两项关联规则8组，三项关联规则20组。按支持度由高到低排序，共筛选出紫苏子-苦杏仁、地龙-麻黄、黄芩-麻黄等常用药对。紫苏子-麻黄-苦杏仁、石膏-苦杏仁-麻黄、细辛-五味子-半夏等常用角药。使用IBM SPSS Modeler 18.0构建药物关联网络，得到中药复方专利治疗哮喘关联规则网络图。见表2、3,图2。

表2 治疗哮喘中药复方专利组成药物二项关联规则分析结果

表3 治疗哮喘中药复方专利组成药物三项关联规则分析结果

图2 治疗哮喘中药复方专利组成药物的关联规则网络图

2.4 高频药物聚类分析结果

对高频药物进行聚类分析，设置距离类型为欧式距离，聚类方法为最长距离法，综合中医临床认识，得到6个聚类方：C1,麻黄、甘草、苦杏仁、紫苏子；C2,五味子、半夏；C3,桂枝、白芍、细辛、葶苈子、射干；C4,地龙、白术、麦冬、陈皮、黄芪、芥子；C5,茯苓、款冬花、紫菀、前胡；C6,桑白皮、白果、生姜、厚朴、黄芩、石膏、川贝母、桔梗、百部。见图3。

2.5 核心药物复杂共现网络的构建

剔除关联规则中链接强度≤3的药物，将结果导入Cytoscape 3.10.1,分别以中介中心性(BC)、接近中心性(CC)、靶点连接度(DC)进行核心药物筛选，计算BC、CC、DC的中位数，记为a1、b1、c1(a1≥0.0002、b1≥0.517、c1≥16)进行药物筛选(黄色为筛选出药物),得到图4-A,提取图4-A筛选出的中药，进行BC、CC、DC中位数的第2次计算，记为a2、b2、c2(a2≥0.007、b2≥0.591、c2≥35),得到图4-B,提取图4-B筛选出的中药，进行BC、CC、DC中位数的第3次计算，记为a3、b3、c3(a3≥0.019、b3≥0.642、c3≥49),得到图4-C,经3轮BC、CC、DC中位数的计算和药物提取，提取核心药物并进行复杂共现网络的构建。图5中药物所在节点大小、颜色深浅代表了度值高低，药物之间的连线粗细、颜色深浅代表了药物之间的共现强度。见图4、5。

图3 治疗哮喘中药复方专利高频药物的圆形竖向聚类图

图4 治疗哮喘中药复方专利组成药物的核心中药网络筛选图

3、讨论

支气管哮喘属于中医学“哮病”范畴。“痰”作为哮喘的主要病理产物，是其发病的潜在“夙根”[9],正如《症因脉治》所言：“哮病之因，痰饮留伏，结成巢臼，潜伏于内，偶有七情之犯，饮食之伤，或有时令之风寒束其肌表，则哮喘之症作矣。”在哮喘急性发作期，病理性质多以实邪为主，邪引伏痰，致痰阻气道，缓解期以正虚为主，但伏痰仍在，如牟重临教授认为哮喘急性发作期应化痰逐饮，缓解期需扶正以杜绝生痰之源[10],现代医家从痰论治哮喘也取得了明显疗效[11-13],体现了化痰之法贯穿哮喘治疗始终。

根据高频药物的功效分类及用药频次发现，治疗哮喘的高频药物以化痰止咳平喘药、补虚药、解表药为主。哮喘急性发作期治标攻邪，重在祛痰利气，化痰止咳平喘药前三位药物分别为苦杏仁、半夏、紫苏子，研究发现三味药所含有效成分均具有化痰止咳平喘作用[14-16]。哮喘缓解期扶正固本，白术、黄芪补气健脾，运化水液；麦冬养阴清热；白芍、甘草酸甘相成，研究表明，两药合用对哮喘有一定的预防和治疗作用[17]。在缓解期扶正同时不忘蠲饮涤痰[18-19],化痰药与补虚药的结合，契合哮喘本虚标实的本质。解表药以麻黄为首，正如《本草纲目》所载“麻黄为肺经专药”,以其为主药搭配化痰药物形成的组方常用于哮喘的治疗[20-21]。

图5 治疗哮喘中药复方专利核心药物的复杂共现网络图

药性分布以温、平为主，《金匮要略》记载“病痰饮者，以温药和之”,“和”不仅在于温补，也有疏通之意。针对本虚，可温补肺脾之脏，使脏腑调和，以保津液输布正常；针对标实，取其行消开导之意，得温而行，祛除饮邪，温平药物也多有补益之效。药味以辛、甘为主，辛味入肺，温化痰饮，甘味入脾，补养脾脏。归经以肺经、脾经为主，脾为肺之母，肺为脾之子，两脏相互滋生促进，脾为水液升降之枢纽，水液通过肺宣发肃降布达全身，水道通调，从源头上杜绝了痰的产生。

关联规则中支持度最高的对药为紫苏子-苦杏仁，支持度最高的角药为紫苏子-麻黄-苦杏仁，其中紫苏子、苦杏仁、麻黄为支持度较高的对药及角药中常用的搭配药物，可见中药复方专利治疗哮喘的核心药物包括紫苏子、苦杏仁、麻黄，三者共用具有化痰止咳平喘之效。聚类分析中：C1解表宣肺、益气补中、祛痰止咳；C2敛肺止咳、燥湿化痰；C3消痰止咳、泻肺平喘、温肺化饮；C4通络平喘、补脾益肺、利气化痰；C5镇咳祛痰、健脾化湿；C6清热化痰、清热泻火、祛痰利咽。6类聚类方均不离化痰止咳平喘治法，同时搭配解表宣肺、温肺化饮、清热泻火、健脾化湿、补脾益肺等相关治法。根据哮喘辨证不同，组合的选择和搭配也各有不同，C1、C2、C3可加减为射干麻黄汤，具有宣肺散寒，化痰理气功效，适用于哮喘急性发作期冷哮证，徐贵华等[22]对比观察发现射干麻黄汤对哮喘冷哮证治疗有效；C1、C2、C6可加减为麻杏石甘汤及定喘汤，两方均具有宣降肺气、清热化痰功效，适用于哮喘急性发作期热哮证，邹葆珠[23]研究显示定喘汤联合麻杏石甘汤治疗热哮具有较好的临床疗效，闫小荣等[24]研究得出定喘汤可有效改善热哮证哮喘患者的临床症状；C1、C2、C4可加减为六君子汤合玉屏风散，具有固表益气、健脾化痰功效，六君子汤合玉屏风散对哮喘缓解期肺脾气虚证起到较好的治疗效果[25]。通过分析得出，C1、C2为通用搭配。筛选出苦杏仁、甘草、麻黄、五味子、半夏、紫苏子、款冬花、桔梗、地龙、细辛、茯苓、白术12味核心药物涵盖C1、C2,核心药物并以C1、C2药物为基础可加减化裁为射干麻黄汤、麻杏石甘汤、六君子汤、厚朴麻黄汤，研究发现加味厚朴麻黄汤对哮喘急性发作期寒包热哮证治疗有效[26]。关联分析得出治疗哮喘的核心药物包括紫苏子、苦杏仁、麻黄。推其共性得出麻黄、甘草、苦杏仁、紫苏子、五味子、半夏6味药物。

哮喘本质为本虚标实，急性发作期痰阻气道、肺失宣降以致咳喘，麻黄、甘草、苦杏仁、紫苏子、五味子、半夏共奏宣肺平喘、降气化痰之效，与急性发作期病机相对应，辨证为寒哮时，在此基础上加用桂枝、细辛等药物以温化寒痰，辨证为热哮则在此基础上加用黄芩、石膏等药物清热化痰。缓解期以扶正为主，白术、黄芪等补益药恢复肺脾对痰饮的运化，缓解期虽症状已缓，但其“痰饮留伏，结成窠臼，潜伏于内”之病机依然存在，取其宣肺平喘、降气化痰之效可使肺脾气机调畅，清除内伏顽痰，以减少复发。可得知此6味药适用于哮喘不同时期、不同证型。

本研究不足之处在于中药复方专利明确了对哮喘治疗有效，但部分专利未对哮喘的分期和证型做出明确的分类及药物用量说明，故整理的数据具有一定的局限性。本研究所得出的药物搭配，仅覆盖了哮喘部分证型，后续进一步扩大数据来源，将药量及不同证型相结合，采取更加多元化的统计方法，以期为哮喘的临床治疗和相关研究提供用药参考。

参考文献:

[1]中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.支气管哮喘防治指南(2020年版)[J].中华结核和呼吸杂志,2020,43(12):1023-1048.

[4]李芳学,刘娟.难治性支气管哮喘药物治疗的研究进展[J].医学综述,2020,26(8):1573-1577.

[5]李曼曼,朱林筠,吴彤,等.中医药在支气管哮喘方面的研究进展[J].世界临床药物,2023,44(10):1119-1121.

[6]国家药典委员会.中华人民共和国药典:一部 [M].北京:中国医药科技出版社,2020.

[7]国家中医药管理局《中华本草》编委会.中华本草 [M].上海:上海科学技术出版社,1999.

[8]南京中医药大学.中药大辞典[M].2版.上海:上海科学技术出版社,2014.

[9]张伟,郑建.论哮喘与痰[J].中华中医药学刊,2012,30(11):2375-2376.

[10]鲍建敏,牟重临.牟重临老中医从痰论治肺系疾病的临床经验[J].中国中医急症,2015,24(6):999-1000,1011.

[11]罗邦水,范淑月,吴方真,等.刘德荣从气､痰论治支气管哮喘经验[J].中医药通报,2022,21(8):3-5.

[12]纪珂珂,范伏元.范伏元从痰论治支气管哮喘经验[J].湖南中医杂志,2022,38(5):40-42.

[13]张新菊,张晓伟,张新红.从痰论治小儿支气管哮喘[J].中医儿科杂志,2012,8(3):13-16.