国际癌症研究机构发布的数据[1-2]显示，2020年全球新发癌症1 929万例，死亡996万例，其中我国新发癌症病例457万例，死亡300万例，严重危害人们的生命健康。目前，西医治疗肿瘤的手段以手术及放化疗为主，但放化疗产生的毒副作用会导致患者免疫功能降低，出现肿瘤术后复发、转移、耐药及预后差等情况。中医药在辅助放化疗增效减毒，防治恶性肿瘤术后复发及改善患者免疫功能等方面具有独特优势。研究[3]发现，中药可以提高机体免疫功能，抑制肿瘤发生和发展。国家专利中药复方是在继承前人经验的基础上长期临床实践的成果，具有较强的研究价值[4]。因此，本研究拟采用数据挖掘方法，通过统计分析具有改善肿瘤患者免疫功能的中药复方专利，总结中医药改善肿瘤患者免疫功能的用药规律，以期为临床用药及新药开发提供参考。

1、资料与方法

1.1 数据来源

登录国家知识产权局官网（https://www.cnipa.gov.cn），点击“专利检索”进入专利检索及分析界面，采用高级检索，选择以名称为“免疫and（中药or草药or中成药or配方or复方）”且摘要为“肿瘤or癌or癌症”进行检索，检索申请时间为1993—2022年的中药复方专利。筛选检索结果，构建组方数据库。

1.2 专利选择标准

1.2.1 纳入标准

①改善肿瘤患者免疫功能的中药复方专利；②名称中虽不含“肿瘤”“免疫功能”字样，但全文文本中明确表述可以改善肿瘤患者免疫功能的中药复方专利。

1.2.2 排除标准

①中药茶、药酒、膳食蛋白粉、饮料等保健品的专利；②复方中含有西药的专利；③专利名称不同，药物组成相同的专利仅纳入1篇；④仅含单味中药和主要有效成分为中药单体的专利。

1.3 数据处理

1.3.1 数据提取

严格按照专利纳入和排除标准，从符合要求的中药复方专利中提取数据，通过阅读专利名称及摘要进行初步筛选，然后阅读全文文本确定纳入复方。运用Microsoft Excel 2016软件初步建立专利组方数据库，由2人遵循双盲原则录入数据并校对，以确保数据录入的准确性。

1.3.2 数据规范化处理

参照2020年版《中国药典》及《中华本草》[5]规范中药名称，如将“枸杞”规范为“枸杞子”，“怀地黄、干地黄”规范为“地黄”，“蛹虫草、北虫草”规范为“冬虫夏草”，“仙灵脾”规范为“淫羊藿”，“赤芝、灵芝孢子粉”规范为“灵芝”等。中药提取物均以原始中药名称录入。

1.4 数据统计及分析

使用Microsoft Excel 2016软件对录入的中药进行频次统计，并对频次≥3次的中药进行性味归经统计。应用IBM SPSS Statistics 26.0软件对高频中药进行系统聚类分析；应用IBM SPSS Modeler 18.0软件进行关联规则分析。

2、结果

2.1 专利纳入情况

检索到可改善肿瘤患者免疫功能的中药复方专利200项，阅读摘要和全文文本后剔除不符合要求的专利93项，最终共筛选得到107项改善肿瘤患者免疫功能的中药复方专利，筛选流程见图1。专利申请时间为1993—2022年，每年的专利申请数量整体呈持续增长趋势，见图2。

图1 改善肿瘤患者免疫功能的中药复方专利筛选流程

图2 1993—2022年改善肿瘤患者免疫功能的中药复方专利发布情况

国家专利中药复方改善肿瘤患者免疫功能的用药规律分析

2.2 中药频数统计

纳入的107项中药复方专利共涉及339味中药，用药总频数为994次。专利复方配伍最多为33味中药（专利号：CN108853428A），最少为2味中药（专利号：CN1692917A、CN101780136A、CN1312077A），平均每个复方约包含9味中药。频数≥9次的高频中药共22味，统计其使用频率，排前3位的是黄芪（54次，50.47%）、人参（35次，32.71%）、当归（30次，28.04%），结果见表1。结果表明，改善肿瘤患者免疫功能的中药以益气养血药为主。

表1 改善肿瘤患者免疫功能的高频药物（频数≥9次）

2.3 中药性味归经及功效分类统计

统计中药复方专利中频数≥3次的89味中药的性味归经，其中四气中的“微寒、微温、大热”分别归于“寒、温、热”，五味中的“微辛、微甘、微苦”分别归于“辛、甘、苦”，结果见图3。结果显示，四气中以寒、温、平较多，见图3-A；五味中以苦、甘、辛较多，见图3-B；归经多归肝、脾、肾经，见图3-C。按照功效分类统计频数≥5次的中药，结果见表2。共44味中药纳入统计，其中使用频率最高的是补虚药（334次，62.08%），其次是活血化瘀药（56次，10.04%），表明补益气血、活血化瘀与调节肿瘤免疫有密切关系。

图3 改善肿瘤患者免疫功能的中药性味归经统计图（频数≥3次）

表2 改善肿瘤患者免疫功能的中药功效分类频数统计（频数≥5次）

2.4 毒性中药统计

339味中药中有27味毒性中药，其中大毒中药4种，小毒中药9种，有毒中药13种，使用频数排前3位的为半夏、猕猴桃根、土鳖虫，结果见表3。毒性中药药性峻烈，使用不当会致人中毒，但临床使用恰当则可提高疗效。

表3 改善肿瘤患者免疫功能的中药复方中的26味毒性中药

2.5 中药系统聚类分析

对高频中药（频数≥9次）进行系统聚类分析，分类方法选择系统聚类分析，聚类方法采用组间连接，测量距离选择二元杰卡德系数，绘制谱系图，见图4。纵轴代表中药变量及在分析过程中的排列序号，横轴代表中药之间的“距离”，“距离越小”则中药间的共性越大。中药在短距离内相连代表同质性及关联性越高。“距离”的远近也可看作药物间关系的紧密性，药物在越短的“距离”内相聚，说明关系越紧密。据此对谱系图所得规则进行分类，当距离为21时，可将22味中药分为6类，结果见表4。

图4 改善肿瘤患者免疫功能的高频中药聚类分析谱系图（频数≥9次）

表4 改善肿瘤患者免疫功能的高频中药系统聚类分析结果

2.6 中药关联规则分析

基于Apriori算法对频数≥2次的中药进行关联规则分析，依次选择“建模、关联、Apriori”；设置最低条件支持度为10，最小规则置信度为60%，最大前项数为2。中药关联规则复杂网络展示结果见图5，药物间连线的颜色深浅及粗细与药物关联频次正相关。高频药对统计结果见表5，出现频数最高的对药为黄芪-人参。统计支持度排前19位的二项关联规则和三项关联规则，结果见表6。二项关联规则和三项关联规则与临床运用对药和角药经验相似，频数高的对药有黄芪-人参、黄芪-当归和黄芪-枸杞子等，频数高的角药有白术-黄芪-当归、甘草-黄芪-人参和茯苓-当归-枸杞子等，与方剂相须相使，同气相求的用药理论相似，以达到药简力专及提高临床疗效的目的。

图5 改善肿瘤患者免疫功能中药的关联规则网络图

表5 改善肿瘤患者免疫功能的22对高频药对

表6 改善肿瘤患者免疫功能的中药关联规则

3、讨论

肿瘤在中医学上属于“积聚”“癥瘕”“岩”“瘤”“噎嗝”“癌病”等范畴，基本病机是正气亏虚，脏腑功能失调，病性多为本虚标实[6]。《黄帝内经》认为“瘤”与“正气虚”“邪气胜至”有关，《素问·玉机真藏论》言：“大骨枯槁，大肉陷下，胸中气满，喘息不变，内痛引肩项，身热，脱肉破䐃，真藏见，十月之内死。”治疗原则是扶正祛邪，攻补兼施。六腑学说是中医基础理论的重要组成部分，六腑的生理功能和病理变化与现代免疫密切相关。人体的六腑功能正常，正气旺盛，免疫功能则正常，邪气难以致病；六腑功能失常，正气亏虚，则免疫功能低下，易引起疾病[7]。中医提出“扶正法”治疗肿瘤，消减局部之“瘤”而不能损伤人体正气，以扶正为主，佐以祛邪，恢复人体阴阳平衡[8]。

本研究显示，中药复方专利改善肿瘤患者免疫功能的339味中药中，高频药物主要有黄芪、人参、当归等，其中频次最高的黄芪为补气药。研究[9-11]表明，黄芪的主要活性成分黄芪多糖具有调节免疫、抗肿瘤、抗炎、降血糖和抗衰老等作用。杨天任等[10]通过动物实验证明，黄芪多糖（48.0 mg·kg-1）可显著提高小鼠脾细胞中CD4+T细胞和CD8+T细胞占比，增强小鼠的免疫功能。刘艳玲等[11]研究发现，黄芪多糖具有抗Lewis肺癌和免疫调节作用，其机制可能与抑制TLR4/MyD88/NF-κB信号通路活化有关。人参具有大补元气，复脉固脱，补脾益肺，生津养血，安神益智之功效。研究[12-13]发现，人参皂苷具有抗肿瘤、提高免疫、抗炎、降血压等作用，对环磷酰胺致免疫功能低下小鼠具有免疫调节作用，同样也可以增强化疗患者的免疫功能。当归为血中圣药，当归多糖具有免疫调节、抗肿瘤、改善贫血、保肝及抗炎等作用。研究[14-15]表明，当归多糖能显著增加外周血细胞中CD4+T细胞和CD8+T细胞占比，通过提高免疫细胞的活性改善非特异性免疫功能。高频药对黄芪-当归是临床常用配伍，以5︰1配比组成的当归补血汤是益气生血的名方。研究[16-17]表明，当归补血汤可调节机体的免疫功能，提高免疫器官的防御能力，活化免疫细胞，诱导产生IL-2，促进炎症细胞浸润肿瘤组织，从而发挥抑制肿瘤细胞生长的作用。肿瘤术后及放化疗后的患者多瘀多虚，免疫功能下降，因此可运用补益气血的中药扶助正气，提高机体的免疫功能。中医学认为，机体邪正的盛衰在疾病的发生发展和传变过程中起重要作用，当正气旺盛时，能驱邪外出，维护人体健康；当正气不足时，病邪会侵入人体，导致各种疾病的发生，正所谓“正气存内，邪不可干；邪之所凑，其气必虚。”与现代免疫学理论有异曲同工之处。

本研究显示，改善肿瘤患者免疫功能的中药复方专利中，四气以寒、温、平较多，五味以苦、甘、辛较多，归经多归肝、脾、肾经；中药按功效分类，前3位为补虚药、活血化瘀药和清热药，结果与中医药提高肿瘤患者免疫功能的临床研究[18]一致。中药的毒性按照等级可分为“大毒”“有毒”“小毒”。现代药理研究[19-21]表明，半夏、土鳖虫和猕猴桃根可通过改善免疫功能发挥抗肿瘤作用。但在临床上使用毒性中药必须保证用药安全，提高对毒性中药的认识及重视程度。

系统聚类分析结果得到6类处方，C1、C2、C4、C5、C6均以扶正为主，C3以祛邪为先。C1由黄芪、人参、茯苓、枸杞子、当归、甘草、白术、党参和淫羊藿组成，体现了四君子汤的配伍。四君子汤具有益气健脾之功效，适用于脾胃气虚证。研究[22-23]表明，四君子汤可改善肿瘤术后及放化疗后导致的免疫功能下降，还可平衡肠道菌群，增加有益菌的数量。C2中的灵芝可补气安神，冬虫夏草补肾益肺，肺肾气虚者可用。C3由白花蛇舌草、半枝莲和莪术组成，具有清热解毒、消肿散结的作用，适用于热毒壅盛证，是抗肿瘤常用中药[24]。C4由地黄、丹参、红花和川芎组成，具有活血化瘀、理气止痛的功效，适用于气滞血瘀证。C5中的西洋参补气养阴，女贞子滋补肝肾，体现了气阴并补、肝肾同补之意。C6中的白芍、山药补脾健胃，脾虚食少者可用。

国家中药复方专利体现了我国中医药自主创新的成果，是经过大量临床实践证明有效的中药配方。本研究总结分析了改善肿瘤患者免疫功能的国家专利中药复方的核心药物及配伍关系，可为临床用药及新药开发提供参考。国家专利中药复方改善肿瘤患者免疫功能以补虚药和活血化瘀药为主，符合其虚与瘀的病机特点，亦符合中医药改善肿瘤患者免疫功能的理论基础，具有标本同治的特点。本研究不足之处在于有部分专利未描述中药复方适用的证型，所以未按照证型统计分析；药物的量效关系至关重要，但专利中未明确药物的用量，所以未纳入统计范畴。此外，专利数据的有效性需要进一步的临床及实验研究加以验证。

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基金资助:国家自然科学基金项目(82260859,81803779);甘肃省杰出青年基金项目(20JR10RA348);甘肃省陇原创新创业人才团队项目[甘组通字(2023)20号];甘肃省自然科学基金项目(22JR5RA611);

文章来源:王鹏娟,薛国忠,张银芳,等.国家专利中药复方改善肿瘤患者免疫功能的用药规律分析[J].中药新药与临床药理,2024,35(12):1912-1918.