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吲哚布芬与阿托伐他汀预防动静脉内瘘失功的研究进展

2025-04-08 68 上传者：管理员

摘要：慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)持续进展的最终结局为终末期肾病(end-stage renal disease,ESRD)。血液透析(hemodialysis,HD)是ESRD患者的主要治疗方式之一，动静脉内瘘(arteriovenous fistula,AVF)是维持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD)患者血管通路的首选类型。然而，部分AVF在手术后12个月内失功。本文主要对AVF功能障碍的原因及机制、提高AVF通畅率的治疗进展、吲哚布芬与阿托伐他汀的药理作用以及对心脑及外周血管和AVF通畅率的影响进行综述。根据AVF患者手术后的相关药物治疗，深入研究AVF手术后血管通路障碍发生的预防措施，延长HD患者内瘘使用时间，为血管通路的维持提供理论依据。

关键词：
动静脉内瘘
吲哚布芬
终末期肾病
血栓形成
阿托伐他汀
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全球范围内慢性肾脏病(chronickidneydisease,CKD)的发病率､患病率均逐渐增加｡随着时间推移,CKD最终进展为终末期肾病(end-stagerenaldisease,ESRD)｡ESRD患者的治疗包括肾移植､腹膜透析､血液透析(hemodialysis,HD)及支持性护理[1],86.9%的ESRD患者选择HD治疗[2]｡血管通路的建立是患者行HD治疗的前提,动静脉内瘘(arteriovenousfistula,AVF)因感染率较低且血栓事件较少成为首选｡然而,只有60%的AVF在12个月时仍具有功能[3]｡血管通路功能障碍不仅降低了维持性血液透析(maintenancehemodialysis,MHD)患者的生活质量,还影响预后｡血栓形成会导致瘘管早期衰竭,进一步加剧AVF失功[3],使用抗血小板药可降低其发生率｡在防治冠心病､脑梗死等心脑血管疾病方面,常予低分子肝素､吲哚布芬､阿司匹林等抗凝､抗血小板聚集药物,其中吲哚布芬被证明可预防内瘘吻合口处血栓形成｡在1项关于阿托伐他汀､瑞舒伐他汀和辛伐他汀影响AVF通畅的回顾性研究中,只有阿托伐他汀改善了AVF的总体原发性失败,促进良好的肢体静脉向外重塑,保持AVF的血流,延长通畅时间[4]｡以上研究表明单用吲哚布芬或阿托伐他汀对提高AVF通畅率均有一定的效果｡本文综述吲哚布芬及阿托伐他汀在预防AVF失功的研究进展,并探究两者联用对AVF通畅率的影响,为临床实践提供参考｡

1、影响AVF失功的因素及机制

1.1AVF失功的内部因素与外部因素

AVF失功的内部因素包括血清总胆固醇水平､血管直径及手术前桡动脉钙化等｡1项关于HD患者AVF早期失功的研究表明血小板计数､手术后是否使用抗凝药物､手术前与手术后血压等均是AVF早期失功的外部因素,其中手术后未使用抗凝药物为独立危险因素[5]｡此外,过度压迫或锻炼AVF侧肢体均可对AVF施加外部压力致内瘘狭窄,影响其通畅率｡

1.2AVF失功的相关机制

AVF形成前,内膜增生(intimalhyperplasia,IH)表现为特发性和良性的组织学特征,不影响血流｡AVF形成后,血管壁的初始损伤是最常见的上游事件,主要包括血管损伤､手术创伤和血流动力学改变｡下游事件通常由于血管通路受到过度氧化应激的影响导致血管平滑肌细胞(vascularsmoothmusclecells,VSMCs)的增殖和细胞外基质的沉积构成增生性新内膜或假内膜,进行性IH导致早期血栓形成(手术后4~6周)､血管狭窄或血流流速不足,最终导致AVF失功[6]｡

2、预防AVF失功的治疗进展

2.1局部疗法

局部疗法通过在吻合部位提供直接且没有全身毒性风险的治疗,有可能提高AVF成熟通畅率｡既往研究表明使用机械装置(VasQ,Optiflow等)防止血流动力学改变､局部给药(释放一氧化氮的纳米基质凝胶､壳聚糖)或细胞治疗(间充质干细胞)等方式可以抑制新生内膜增生(neointimalhyperplasia,NIH)[7-9]｡以上研究均停留在动物实验阶段,目前临床上常使用中药结合红外线局部照射及手术前后完善的护理措施来预防AVF失功｡

2.2全身疗法

全身疗法包括在AVF成熟期间使用药物治疗,如阿司匹林､氯吡格雷､吲哚布芬､双嘧达莫､阿托伐他汀､华法林､鱼油､硫代硫酸钠注射液等,以上药物经口服或静脉给药[10]｡全身药物临床上应用相对广泛,主要局限是剂量限制和毒性｡既往1项关于吲哚布芬对AVF闭塞及部分血小板活性影响的研究表明吲哚布芬可抑制血小板聚集,减少瘘管血栓形成,并且使用后出血的发生率较低[11]｡他汀类药物中只有阿托伐他汀改善AVF的总体原发性失败[12]｡由此可见,吲哚布芬及阿托伐他汀对改善AVF通畅性均有一定的作用｡

3、吲哚布芬对AVF的影响

3.1吲哚布芬的药理作用

吲哚布芬化学性质为异吲哚基苯基丁酸衍生物,通过可逆地抑制环氧化酶-1(cycloxygenase-1,COX-1),进而抑制血栓素A2(thromboxaneA2,TXA2)的产生以及环氧化酶(cycloxygenase,COX)依赖性血小板聚集,对前列环素的产生影响较小｡与阿司匹林不同,吲哚布芬的抗血小板作用是可逆的,停药24小时内血小板功能恢复正常｡因此,与其他抗血小板方案相比,吲哚布芬延长出血时间的风险较低,如果发生出血,停药后可迅速止血[13]｡不仅如此,吲哚布芬还有激活并改善体内微炎症状态的作用[14]｡

3.2吲哚布芬对心脑及外周血管的影响

在闭塞性血管疾病患者体内,吲哚布芬通过降低血小板中三磷酸腺苷等水平,进一步降低血小板粘附性,改善红细胞变形能力,在预防冠状动脉和股腘动脉旁路移植手术再闭塞方面有益｡1项研究发现吲哚布芬联合氯吡格雷的双重抗血小板作用显著降低接受药物洗脱支架植入的心肌肌钙蛋白阴性患者1年净临床结局的风险[15]｡另外,1项关于吲哚布芬与阿司匹林预防冠状动脉旁路移植手术后桥接性再狭窄的前瞻性研究表明:吲哚布芬联合氯吡格雷可预防手术后1年再狭窄,且不良反应发生率较低[16]｡阿司匹林､吲哚布芬等抗血小板聚集药物的大多数不良反应与胃肠道相关,包括出血､消化不良､腹痛等｡心脑及外周血管疾病患者对吲哚布芬耐受性更好,仅3%~9%的患者发生不良反应｡1项关于吲哚布芬与阿司匹林在急性缺血性脑卒中患者的随机对照试验发现:吲哚布芬所致出血后的及时停药可以使出血的风险降低并快速止血,使其更适合于长期治疗[13]｡

3.3吲哚布芬预防AVF失功

1项对照研究发现吲哚布芬内瘘通畅率高于阿司匹林[17]｡吲哚布芬联合红外线照射可在不明显影响血脂的基础上,通过抑制血小板聚集､调节机体凝血状态和血管内皮功能,预防AVF狭窄,提高内瘘通畅率[18]｡此外,ESRD患者长期处于微炎症状态,吲哚布芬的长期使用可以在ESRD患者体内起抗炎作用,抑制炎症因子表达,预防AVF的NIH及血栓形成,改善AVF通畅性｡目前吲哚布芬在心脑血管､外周血管疾病等方面的作用已得到证实,但国内外在吲哚布芬预防AVF失功的相关研究甚少,其在预防AVF血栓形成的作用通路及靶点尚不明确,并且内瘘手术前后使用时长尚无定论｡

4、阿托伐他汀对AVF的影响

4.1阿托伐他汀的药理作用

阿托伐他汀是一种合成的3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzymeA,HMG-CoA)还原酶抑制剂,可通过抑制内源性胆固醇合成来降低血浆胆固醇水平,发挥降血脂的作用｡阿托伐他汀早期效应导致异前列腺素的下调和一氧化氮的上调,晚期效应下调磷脂酶A2导致血小板TXA2形成减少,这2种效应表明阿托伐他汀具有不依靠降脂产生的抗血小板活性作用[19]｡

4.2阿托伐他汀对心脑及外周血管的影响

阿托伐他汀可以抑制WW域含蛋白2(WWdomain-containingprotein2,WWP2)依赖性通路的激活而改善高血压下受损的血管内皮[20]｡通过改善全身炎症的机制及微血管网络的密度和通畅性,减少2型糖尿病大鼠的内皮功能障碍｡阿托伐他汀也可能加速支架植入后的再内皮化,降低血栓形成的风险并提高腹主动脉损伤后球囊诱导､药物涂层支架植入的安全性[21]｡1项动物实验表明阿托伐他汀与氯沙坦联用可产生协同效应,显著改善胸主动脉的内皮依赖性松弛,并增加冠状动脉流量,降低心肌损伤程度[22]｡此外,阿托伐他汀可通过抑制低氧诱导因子-1α(hypoxia-induciblefactor-1α,HIF1α)的激活和增殖能力,触发人肺血管平滑肌细胞的凋亡来改善肺动脉高压[23]｡

4.3阿托伐他汀预防AVF失功

AVF失功多由于头静脉狭窄所致,且与NIH相关｡阿托伐他汀可通过抑制基质金属蛋白酶9(matrixmetalloproteinase-9,MMP-9)､基质金属蛋白酶2(matrixmetalloproteinase-2,MMP-2)和血管内皮生长因子的表达来减少VSMCs的活化､增殖迁移､IH以及重构AVF血管,并且能通过减弱促炎基因的活性及超氧化物阴离子的生成而改善主动脉腔静脉瘘的血流和内皮功能,也可通过减少体内纤维蛋白沉积和巨噬细胞聚集改善AVF的初级开放和成熟时间｡ESRD患者多合并肾性贫血､低蛋白血症､高脂血症,各种原因所致的高凝状态使血栓形成的发生率更高,抗血栓治疗有可能改善AVF的通畅率｡另一方面,炎症反应在AVF失功的发病机制中具有重要意义｡阿托伐他汀通过减少纤维蛋白沉积和炎症巨噬细胞的积累,发挥抑制血管内血栓形成和巨噬细胞浸润的作用｡阿托伐他汀在AVF中表现出良好的耐受性,作为改善AVF成熟度和延长AVF通畅时长的药物很有吸引力[12]｡

5、吲哚布芬与阿托伐他汀联用在提高AVF通畅率的前景展望

内瘘功能直接影响患者的透析质量､生活质量以及生存率｡近年来关于预防AVF失功的手术前评估､手术后护理及局部治疗得到重视｡与外科手术或介入治疗相比,口服药物全身治疗似乎是一种更简便易行的维持AVF通畅的方法｡既往研究提示吲哚布芬､阿托伐他汀均具有抗血小板聚集､抗炎等作用[14,24],但国内外关于预防AVF血栓形成及狭窄的药物研究相对较少,目前正在研究YTH结构域包含蛋白1(YTHdomain-containingprotein1,YTHDC1)修饰的环状RNACOPZ2(circRNAcoatomersubunitzeta-2,circ-COPZ2)通过核质转运来促进结缔组织生长因子信使RNA(connectivetissuegrowthfactormessengerRNA,CTGFmRNA)转录后表达在AVF的IH中的作用及机制｡

综上所述,尽管AVF通畅率受多种因素影响,但吲哚布芬与阿托伐他汀在全身治疗预防AVF失功中的潜能极大,尤其是将2种药物联用,抗血小板聚集双重效应及微炎症状态的调节对抑制AVF血栓形成或狭窄有着重要作用｡未来需要更多相关临床研究深入探究AVF手术后不同的治疗方法并提出最佳预防策略,以满足临床对于提高AVF手术后早期通畅率的需求,延长ESRD患者血管通路使用时长,为HD患者血管通路的维持提供理论依据｡

参考文献:

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基金资助:国家自然科学基金(82360152);

文章来源:罗彤,鄢艳.吲哚布芬与阿托伐他汀预防动静脉内瘘失功的研究进展[J].中国血液净化,2025,24(04):304-307.