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基于国家专利的中药外治复方治疗痛风性关节炎的用药规律研究

2024-04-25 109 上传者：管理员

摘要：目的:基于中医传承计算平台V3.0挖掘国家专利数据库中治疗痛风性关节炎的中药外治复方,分析其组方用药规律。方法:检索国家知识产权局中国专利公布网站中治疗痛风性关节炎的专利中药外治复方数据,采用Excel 2021建立数据库,进行中药频次及功效统计,运用中医传承计算平台V3.0进行组方规律、潜在新处方等分析并进行复杂网络图展示。结果:筛选出治疗痛风性关节炎的专利中药复方269首,涉及中药431味。使用频次居前3位的药物分别是黄柏、红花、冰片,四气以温性为主,五味以苦为主,归经以肝经、脾经为主。中药类别以活血化瘀药、清热药、祛风除湿药为主。高频药物组合以“乳香、没药”“黄柏、大黄”“大黄、冰片”等为主。重要关联规则有“红花、没药→乳香”,“没药→乳香”,“黄柏、冰片→大黄”等。核心组合有“红花-当归-鸡血藤-羌活-防风-杜仲”等。方剂聚类分析得到可能的新处方组合5首。结论:专利中药外治复方主要通过活血化瘀、清热解毒、祛风除湿等功用治疗痛风性关节炎,在新药研发时,可考虑使用黄柏、红花、冰片等作为处方核心药物配伍加减。

关键词：
专利
中医传承计算平台
中药外治复方
数据挖掘
痛风性关节炎
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痛风性关节炎（gouty arthritis,GA）是一种常见的由嘌呤代谢紊乱引起血液中尿酸含量升高并沉积在关节和组织中的炎症性疾病。痛风的主要病理特征是单钠尿酸盐晶体的慢性沉积，临床特征是单钠尿酸盐晶体引起的炎症反应[1]。流行病学调查显示，痛风影响全球4100万成年人，中国人群患病率为0.86%～2.20%[2,3]，男性发病率是女性的2～6倍[4]。慢性痛风患者由于缺乏有效临床干预，血清游离尿酸盐会沉积于四肢骨关节，造成不可逆性关节软骨、滑膜损伤，导致GA侵犯骨皮质引起痛风性骨折、畸形，造成沉重的生活负担和社会经济负担。此外，痛风引起焦虑、抑郁等心理问题发生风险更高，显著降低患者的生活质量[5]。GA急性发作的治疗目的是快速缓解疼痛并恢复功能，临床常用的药物有秋水仙碱、非甾体抗炎药和糖皮质激素，但越来越多的研究表明，这类药物都具有一定的不良反应，常引起恶心、呕吐、腹泻、痉挛性腹痛等[6,7,8]。中药外治法在改善关节局部症状方面疗效显著，弥补了中医内治起效慢的不足，尤其适用于脾胃及肝肾功能障碍等基础疾病复杂的患者，中药外治可减少胃肠刺激和药物对体内脏器的损伤，安全可靠、不良反应小，丰富了治疗疾病的手段，提高了临床治疗效率[9,10,11]。GA的外治手段主要有中药外敷、中药熏洗、中药外洗等。专利中药外治复方是中医临床实践的结晶，疗效肯定，可重复率高。本文运用数据挖掘方法，挖掘治疗GA的专利中药外治复方的用药规律，以期为GA的新药研发提供新思路。

1、资料与方法

1.1 数据来源

登录国家知识产权局专利公布公告网，进入“高级查询”界面。检索式：发明名称=（痛风性关节炎or痛风）AND摘要=（中医or方剂or中药or中成药or配方），点击“查询”完成专利检索。检索专利时间为建库至2023年5月22日，得到治疗GA的专利中药复方。

1.2 纳入标准

(1)明确治疗GA且含中药或中药萃取物的专利；(2)用法为外治中药处方的专利。

1.3 排除标准

(1)中西药物混合应用的中药复方；(2)饮料、食品类专利；(3)药物组成、用量相同的专利仅录入1次。

1.4 数据的规范及录入

采用Excel 2021软件，将符合条件的专利文献中的专利号、专利申请时间、专利公布时间、发明人、中药组成等信息录入数据库。参照《中华人民共和国药典（2020年版）》[12]《中医大辞典（第2版）》[13]《中药学》[14]对中药名称进行规范化处理，如“熟地”规范为“熟地黄”，“元胡”规范为“延胡索”，“光慈”规范为“山慈菇”，同一中药因炮制方法不同使药用功效发生变化则分别录入，如“川乌”与“制川乌”。

1.5数据统计与分析

采用双人核对法将数据录入Excel 2021软件对数据库的中药频次、功效进行统计，运用中医传承计算平台V3.0软件系统，构建处方数据库，并进行组方规律分析[15]。通过软件中的“统计分析”和“方剂分析”等数据挖掘模块，挖掘和归纳用药规律。即使用“归经”“四气”“五味”“药物频次及功效”“关联规则”“聚类分析”等统计功能，得出治疗GA外治复方所涉及药物的频次、四气、五味、归经、功效以及药物之间的关联规则分析，通过设置合适的相关度和惩罚度，进行中药复方的新方分析（包括挖掘方剂中的新组合和新处方等）。

2、结果

2.1 专利检索结果

纳入专利中药外治复方269首，涉及中药431味。

2.2 中药归经统计

对431味中药进行统计分析，治疗GA的中药外治复方中，药物主要归肝经（1890次）、脾经（1119次）。见表1。

表1 中药外治复方治疗GA高频中药归经表

2.3 中药四气及五味统计

使用中医传承计算平台V3.0软件系统中“四气统计”“五味统计”对431味中药进行统计分析，四气统计结果显示，温性药物频次最多（1250次），其次为寒性（944次）、平性（553次），见表2。五味统计结果显示，苦使用频次最多（1777次）、其次为辛（1466次）、甘（1048次），见表3。

2.4 中药频次及功效

表2 中药外治复方治疗GA高频中药四气表

表3 中药外治复方治疗GA高频中药五味表

高频中药频次统计及功效类别频次≥30次的药物共有24味，根据频次降序排列，使用频次居前5位的分别为黄柏、红花、冰片、大黄、当归。见表4。

表4 中药外治复方治疗GA高频中药（频次≥30次）统计

参照《中药学》[14]对高频中药进行功效分析，并进行降序排列，其中，使用频次最多的为活血化瘀类（581次），其余依次为清热类（530次）、祛风湿类（493次）等。见表5。

表5 中药外治复方治疗GA高频中药功效（频次≥100次）统计

2.5 关联规则组方分析

通过“方剂分析”模块下的“关联规则”分析用药模式，设置支持度个数为20，置信度为0.8，共获得置信度>0.8的关联规则5条，根据置信度降序排列，“红花、没药→乳香”置信度达100%，“没药→乳香”置信度达93%，“黄柏、冰片→大黄”置信度达86%，“红花、乳香→没药”置信度达85%，“乳香→没药”置信度达84%，得到药物关联规则组合网络图，见图1。

图1 中药外治复方治疗GA高频中药关联规则组合网络图

2.6 熵聚类核心药物组合及新处方

设置支持度个数为20，置信度为0.8，共挖掘出核心药物组合19组，筛选出使用频次≥20次的核心药物组合19组，见表6。依据软件新组方发掘系统，通过“方剂分析”模块下的“聚类分析”，设置聚类个数为5，演化出痛风性关节炎外治中药复方的潜在新处方5个，组合1：红花、当归、鸡血藤、羌活、防风、杜仲。组合2：土茯苓、红花、虎杖、大血藤、桂枝、当归。组合3：川芎、侧柏叶、红花、当归、冰片、豨莶草。组合4：黄柏、苍术、冰片、大黄、牛膝、白芷。组合5：乳香、大黄、没药、冰片、威灵仙、红花。具体见表7。其方剂聚类分析图（kmeans算法+回归模拟），见图2。

表6 中药外治复方治疗GA使用频次≥20次的核心药物组合

3、讨论

GA属中医学“痹证”“痛风”“白虎历节”等范畴。本研究通过分析GA专利外治中药复方发现，高频中药有黄柏、红花、冰片等，主要为活血化瘀、清热、祛风湿等类药物。众多医家认为，GA多以浊毒血瘀为发病因素，发病原因与湿、浊、瘀有关，亦与肝失疏泄，脾失健运，湿热中生有关。血为人体之精微物质，但其成分异常时也会转换成致病物质，中医学称之为“血浊”。GA病程较长，且常反复，与湿邪黏滞伏于血脉之中相关，故治疗时多采用活血化瘀类药物。房定亚[16]认为，治疗急性GA时应辨病与辨证相结合，以清热利湿类药物为主，佐以活血通络类药物。周彩云[17]认为，治疗急性GA应从“湿毒”立论，以清热利湿、解毒通络类药物为主，辅以补肝肾、调脾胃的药物。刘健[18]认为，GA的病机关键在脾气亏虚、湿热痰瘀，治疗上多采用健脾化湿、清热类药物。

表7 中药外治复方治疗GA聚类分析的新处方组合

图2 中药外治复方治疗GA方剂聚类分析图

中药归经结果显示，治疗GA的中药以归肝经、脾经为主。GA患者肝失疏泄，气机阻滞引起肢体关节疼痛，血液瘀滞经络或血虚失于濡养，血凝成瘀，久则化热，故出现红肿热痛。《素问·至真要大论篇》曰：“诸湿肿满，皆属于脾。”脾主运，脾旺则水湿得化，水液运转有司，脾失健旺，体内水液停滞，运转失调，湿邪内生，流注关节，合于他邪，筋脉不通，发为痹证。刘健[18]认为，GA患者内里脾虚湿盛，痰瘀互结，外受淫邪，累于关节，导致关节肿胀疼痛。

黄柏为使用频率最高的中药，黄柏味苦，性寒，具有清热燥湿、泻火除蒸、解毒疗疮之功。现代药理学研究表明，黄柏具有抗炎、抑菌、抗氧化等作用[19]。药效成分研究发现，黄柏中的生物碱类有效成分小檗碱能够通过调控核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NLRP3）/Toll受体（TLRs）信号通路，下调炎症因子水平，进而缓解GA症状[20]。

基于关联规则的处方用药分析中，出现频率较高的药物组合为：(1)乳香、没药；(2)黄柏、大黄；(3)冰片、大黄；(4)黄柏、冰片；(5)黄柏、苍术；(6)红花、乳香；(7)当归、桂枝；(8)独活、羌活；(9)黄柏、冰片、大黄；(10)当归、独活。基于复杂网络发现的核心药物有苍术、牛膝、黄柏等，配合补虚、活血化瘀、祛风湿类药物使用最多。GA发病主要责于肝脾肾三脏，治疗上多以清热解毒、活血通络、祛风除湿为主，辅以补虚药。药物组合切合GA发病机制，即以浊毒血瘀为其发病因素，与湿、浊、瘀有关，亦与肝失疏泄、脾失健运、湿热中生有关。

中医传承计算平台V3.0统计发现治疗GA的5个新处方：新处方1（红花、当归、鸡血藤、羌活、防风、杜仲），其中红花、当归、鸡血藤活血化瘀、通经止痛；羌活、防风祛风散寒、解表除湿止痛；杜仲补肝肾、筋骨。全方共奏活血化瘀、祛风散寒、通络止痛之功，适用于阳虚寒凝证患者急性发作时，做熏洗剂或外用洗剂使用。新处方2（土茯苓、红花、虎杖、大血藤、桂枝、当归），其中土茯苓清热解毒、利水渗湿、消肿止痛；虎杖、大血藤解毒消痈、活血止痛、祛风除湿；红花、当归活血化瘀、通经止痛；桂枝温通经脉、助阳化气。全方共奏清热解毒、消肿止痛之功，适用于脾虚湿盛证患者痛风发作时，作为熏洗剂和外用洗剂等使用。新处方3（川芎、侧柏叶、红花、当归、冰片、豨莶草），其中川芎祛风止痛、活血祛瘀；侧柏叶、豨莶草能清热解毒、祛风除湿、凉血消肿；红花、当归活血化瘀、通经止痛；冰片清热解毒、消肿止痛。全方共奏清热解毒、活血化瘀、消肿止痛之功，适用于痰瘀痹阻型痛风患者急性发作时使用，冰片多研粉外敷使用，因此本方可制成外敷制剂使用。新处方4（黄柏、苍术、冰片、大黄、牛膝、白芷），其中黄柏、大黄清热燥湿、泻火解毒；苍术燥湿健脾、祛风散寒；冰片清热解毒、消肿止痛；牛膝逐瘀通经、补肝肾、强筋骨；白芷能解表散寒，祛风止痛。全方共奏清热解毒，燥湿健脾，补益肝肾之功，适用于脾虚湿盛证患者痛风发作，可制成外敷制剂使用。新处方5（乳香、大黄、没药、冰片、威灵仙、红花），其中乳香、没药并用，能消肿止痛；大黄、冰片清热泻火解毒、消肿止痛；红花活血化瘀、通经止痛；威灵仙祛风除湿、通络止痛。全方共奏祛风除湿、活血化瘀、消肿止痛之功，适用于湿热蕴结证患者痛风发作时，制成外敷制剂使用。

综上所述，本文通过中医传承计算平台V3.0，分析GA专利中药外治复方用药规律，为新的处方用药提供借鉴。但由于GA外治药物较多为民族医药，未被规范纳入中药信息库中，以及未能从GA外治剂型等角度进行分类总结，有待进一步深入研究，且新方组合具体的疗效尚需要通过临床实践进行全面评价。

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基金资助:国家自然科学基金项目(82160869); 贵州省科技计划项目(黔科合支撑[2021]一般006);龙运光全国名老中医药专家传承工作室项目(国中医药人教函[2022]75号);龙运光贵州省民族医药专家传承工作室项目(黔中医药函[2021]124号);贵州中医药大学国家与省级科技创新人才团队培育项目(贵中医TD合字[2022]004号);贵州中医药大学第二附属医院青苗课题(GZEYK-Y[2022]32号);

文章来源:黄春霞,彭记棚,宋云云,等.基于国家专利的中药外治复方治疗痛风性关节炎的用药规律研究[J].风湿病与关节炎,2024,13(04):12-17.