摘要:坏疽性脓皮病(PG)是一种以皮肤出现复发性、疼痛性及坏死性溃疡为特征的嗜中性皮病。目前尚无PG治疗的共识,且治疗困难。既往糖皮质激素为临床上常用的一线治疗药物,免疫抑制剂等其他传统药物可单独或联合糖皮质激素使用,但部分患者仍难以取得满意疗效。近年来生物制剂及小分子靶向药物逐渐应用于该病的治疗并取得了一定的疗效。本文主要对近年来治疗PG的生物制剂、JAK抑制剂等靶向药物的疗效和安全性进行综述,为临床治疗提供参考。
坏疽性脓皮病(pyoderma gangrenosum, PG)于1930年由Brusting首次报道,以皮肤复发性、疼痛性及坏死性溃疡为特征。已知PG是伴随中性粒细胞活性增加的自身炎症性疾病,但其发病机制尚未完全阐明。目前虽尚无公认的诊断标准,但PG不再是排他性诊断,近来已有学者提出PARACELSUS评分和Delphi专家共识诊断标准,二者均有较高的敏感性和特异性[1]。PG发病年龄多为20~49岁,儿童少见,女性略多于男性。皮损位置以下肢最为多见,初期表现为突然出现的疼痛性红斑、丘疹、结节或脓疱,之后迅速进展为不断扩大的溃疡,愈合后常留萎缩性瘢痕。PG常伴有系统性疾病,如炎症性肠病、自身免疫病、血液系统疾病(如急、慢性髓系白血病、单克隆丙种球蛋白血症)、恶性肿瘤等。目前已报道多个与PG相关的自身炎症性综合征,如PAPA综合征、PASH综合征、PAPASH综合征等[2]。
1、PG发病机制
PG的发病机制尚不明确,研究显示可能与中性粒细胞功能障碍、免疫功能失调、外伤、遗传易感性等有关。中性粒细胞活化失调、凋亡延迟、吞噬功能异常与该病密切相关。研究发现PG皮损中促炎因子和中性粒细胞趋化因子上调,包括IL-1、IL-6、IL-8、IL-15、IL-16、IL-17A、IL-17E (IL-25)、IL-18、IL-23、IL-36α、IL-36γ、TNF-α、IFN-γ、CCL3/5、CXCL1/2/9/10/11/16等[2,3]。IL-8在动物模型可诱发PG。PG在溃疡的成纤维细胞中也能被诱导,其相关配体在PG中过度表达。组织中基质金属蛋白酶(MMP)表达增加,尤其MMP9和MMP10,可导致皮肤和血清中T细胞的克隆性扩增,与溃疡愈合不良相关[4]。IL-17E可能会诱导巨噬细胞分泌中性粒细胞趋化因子CXCL1、CXCL10 和 CCL20;IL-23由树突状细胞产生,诱导TH17扩增并产生IL-17促炎,IL-23/IL-17轴使适应性免疫与自身炎症联系起来,此时TH17/Treg轴失衡,中性粒细胞增多;IL-36α、IL-36γ属于IL-1家族,可募集中性粒细胞,使促炎因子前体活化从而导致组织损伤;TNF使血管黏附分子表达增加,促进中性粒细胞黏附、迁移,并使IL-8和炎症小体增多。外伤可导致角质形成细胞释放IL-8、IL-36和自身抗原,激活固有免疫[2]。此外,细胞外基质中Ⅲ型胶原蛋白与中性粒细胞相互作用[5]、补体C3a和C5a激活和招募中性粒细胞、C2、C4、C7的先天性缺陷[6]可能是PG的重要机制。尽管在PG患者中未检测出特异性的基因突变,但多项研究发现与PG相关的自身炎症性综合征存在不同程度的基因突变,提示PG及其相关综合征可能具有共同的遗传基础[7]。异常的基因可能包括:PSTPIP1、PTPN6、MEFV、NOD2、NLRP3、PSMB8、NCSTN、IL1RN、PSTPIP2、LPIN2,这些激活先天免疫的基因突变导致相关细胞因子释放,其中PSPTIP1可间接使IL-1β等释放而招募与活化中性粒细胞,介导自身炎症[2]。
2、PG治疗
PG治疗仍较为困难,传统药物治疗仅对部分患者有效。由于PG可能是系统性疾病的表现,因此还须同时治疗伴发或潜在的疾病。除皮疹局限浅表者,所有患者均推荐系统治疗。既往系统应用糖皮质激素为PG的一线治疗,免疫抑制剂等其他药物可单独或联合糖皮质激素使用。目前,针对发病过程中一些重要细胞因子及相关免疫通路的生物制剂及小分子药物逐渐应用于PG的治疗,且取得了一定的疗效。
2.1 局部治疗
最常用的局部治疗方式为局部外用强效糖皮质激素(如丙酸氯倍他索软膏等)以及钙调磷酸酶抑制剂(如他克莫司软膏、吡美莫司乳膏等)。其他治疗还包括皮损内注射糖皮质激素(常用曲安奈德),以及外用环孢素、氨苯砜、甲氨蝶呤、色甘酸钠、苯妥英、英夫利昔单抗、依那西普、过氧苯甲酰、贝卡普勒明、噻吗洛尔、托法替布、芦可替尼等[8]。
2.2 系统治疗
系统治疗主要包括糖皮质激素、氨苯砜、沙利度胺以及免疫抑制剂如环孢素、环磷酰胺、甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤等。另外,抗菌药物如氯法齐明、柳氮磺胺吡啶、米诺环素、利福平等亦被认为有效。静脉注射人免疫球蛋白(IVIG)及血浆置换一般用于常规治疗失败的患者,多与糖皮质激素或免疫抑制剂联合使用[9]。
2.3 生物制剂治疗
2.3.1 TNF-α拮抗剂
英夫利西单抗(infliximab):在一项30例PG患者参与的随机、双盲、安慰剂对照试验中,给予英夫利西单抗(5 mg/kg)或安慰剂治疗,第2周治疗组46%(6/13)患者症状临床改善,对照组6%(1/17)改善。随后将两组中无改善的23例患者开放式给予英夫利西单抗1次,第6周时69%(20/29)患者病情好转,伴有或不伴有炎症性肠病者疗效相当。共出现4例不良反应,分别为充血性心力衰竭、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌败血症、单纯疱疹、肌痛[10]。
阿达木单抗(adalimumab):一项纳入22例PG患者(其中伴溃疡性结肠炎者4例,伴类风湿关节炎者3例)的Ⅲ期多中心研究(包括 26 周治疗和延长期)评估了阿达木单抗对活动性溃疡的疗效和安全性。初始剂量160 mg, 第2周80 mg, 第4周开始每周40 mg。第26周时54.5%(12/22)患者溃疡完全或基本愈合。不良反应中最严重的是PG恶化和细菌性关节炎,最常见的是感染(n=11)[11]。
依那西普(etanercept):依那西普治疗成人PG的最常用剂量为每周50mg或每周两次每剂25mg, 大多数患者病情缓解。最常见的不良反应为注射部位反应[12]。
此外亦有报道称培塞利珠单抗(certolizumab)、戈利木单抗(golimumab)等对该病有效[13]。 文献证实TNF-α拮抗剂治疗PG的应答率为87%(95% CI: 83%~90%),完全应答率为67%(95% CI: 62%~72%)。未发现英夫利昔单抗、阿达木单抗和依那西普有效率(P=0.6159)或痊愈率(P=0.0773)存在统计学差异[14]。
2.3.2 IL-12/23 抑制剂及IL-23 抑制剂
乌司奴单抗(ustekinumab):是一种靶向IL-12/23共同配体p40的单克隆抗体。Westerdahl等[15]对28例应用乌司奴单抗的难治性PG患者进行了总结分析,这些患者中11例(39%)伴炎症性肠病,4例(14%)患有银屑病或银屑病关节炎。在应用乌司奴单抗治疗前,这些患者平均有4次其他药物系统治疗失败史。经治疗19例患者(68%)痊愈,其余患者好转。常用治疗方案为每2~3个月应用1次90 mg乌司奴单抗,对18例患者(64%)应用该方案,其中11例溃疡完全愈合。报道1例不良事件为伴HIV感染患者出现丹毒。
古塞奇尤单抗(guselkumab):是一种靶向IL-23配体p19的单克隆抗体,近年来也应用于PG治疗。Reese等[16]报道1例既往系统应用糖皮质激素、环孢素、阿达木单抗、氨苯砜等疗效不佳且合并糖尿病和下肢深静脉血栓的难治性PG患者,给予古塞奇尤单抗治疗,起始剂量为200 mg, 第4周100 mg, 之后每6周100 mg, 第4次治疗后溃疡完全愈合。Baier[17]等报道1例同时患有丙种球蛋白病及糖尿病的PG患者,该患者既往使用乌司奴单抗、阿达木单抗及英夫利昔单抗疗效不佳。每个月给予该患者1次100 mg古塞奇尤单抗治疗,3个月后溃疡面基本愈合,持续观察15个月未复发。
亦有报道瑞莎珠单抗(risankizumab)和替拉珠单抗(tildrakizumab)等IL-23抑制剂对该病有效[18]。
2.3.3 IL-17抑制剂及IL-17受体抑制剂
司库奇尤单抗(secukinumab):McPhie等[19]报道1例因糖皮质激素、MTX等传统药物疗效不佳应用司库奇尤单抗治疗的PG。用药剂量和间隔采取该药治疗银屑病的推荐用药方案(第1个月内每周给药300 mg, 随后每月维持给药),4周内疼痛缓解,3个月后溃疡完全愈合,继续应用2个月后停药,随访3个月PG未复发。亦有依奇珠单抗成功治疗 PG 的个案报道。也有文献报道司库奇尤单抗、依奇珠单抗可诱发PG,这种矛盾反应可能与免疫失调和细胞因子失衡有关[18]。
布达鲁单抗(brodalumab):Micheal等[20]报道了2例合并化脓性汗腺炎的PG的患者,使用布达鲁单抗治疗期间PG均达到临床治愈。其中1例既往系统应用糖皮质激素、阿达木及甲氨蝶呤等疗效不佳,给予该患者每周皮下注射布达鲁单抗210 mg, 4周后溃疡愈合,用药6个月期间皮损未复发。另1例既往间断应用糖皮质激素及阿达木单抗疗效不佳且患糖尿病,初期每隔一周应用布达鲁单抗210 mg治疗过程中皮损未复发,之后因新冠疫情停药6周后PG复发,继续应用该药12周后溃疡面逐渐愈合。
2.3.4 IL-1抑制剂
阿那白滞素(anakinra)是 IL-1α和IL-1β的类似物,可阻止其与IL-1RA结合。Marie等[21]使用该药治疗1例合并银屑病关节炎且应用糖皮质激素、甲氨蝶呤、氨苯砜、依那西普、乌司奴单抗疗效不佳的PG患者,每日应用阿那白滞素100 mg, 15天后溃疡部位出现新生肉芽组织,病情随时间持续好转。Brigid等[22]报道1例合并Wiskott-Aldrich综合征的12岁男性PG患者,既往曾系统应用糖皮质激素、米诺环素、环孢素和阿达木单抗,均疗效不佳,每日应用1~3 mg/kg阿那白滞素,5个月后溃疡基本愈合。Dissemond等[8]总结13例使用阿那白滞素的PG患者中,10例达显著临床好转或完全缓解。
卡那单抗(canakinumab):Acierno等[23]报道了1例使用阿达木单抗治疗多灶性骨髓炎期间出现PG的患者,每4周给予4mg/kg卡那单抗,1年后病情缓解,延长卡那单抗使用周期为每8周1次,缓解1年后因病情复发将卡那奴单抗注射间隔缩短至4周,8个月后骨髓炎病情缓解且PG完全愈合;另总结了7例使用卡那单抗治疗的PG患者,未见明显不良反应。Dissemond等[8]总结了11例使用该药的患者,其中6例皮损完全愈合,1例临床好转。
2.3.5 IL-6受体抑制剂
托珠单抗(tocilizumab):是一种靶向IL-6R的人源化单抗。Lee等报道了一例类风湿关节炎相关的PG,该患者因间质性肺疾病无法使用TNF-α拮抗剂。每两周给予该患者162 mg托珠单抗,3个月内病情完全缓解。然而,Herberger等报道了1例接受托珠单抗治疗的PG患者疗效不佳[24]。
2.3.6 补体C5a抑制剂
韦洛利单抗(vilobelimab, IFX-1):是一种补体C5a抑制剂。C5a通过C5aR激活中性粒细胞,增加对内皮细胞的粘附,并通过生成氧化自由基、释放颗粒酶和形成中性粒细胞胞外诱捕网诱发PG。韦洛利单抗能特异性结合C5a, 使 C5a丧失结合受体的能力,从而阻断其诱导的生物学功能,如中性粒细胞趋化、细胞内溶菌酶的释放、炎性细胞因子水平上升等,抑制炎症级联反应和血小板凝集,从而发挥抗炎和抗凝的作用。在一项纳入5例PG患者的Ⅱa期开放标签临床试验中,每两周给予800 mg韦洛利单抗治疗,持续治疗12周后2例皮损完全愈合,其余患者疗效不佳。未见严重不良事件[6]。
2.3.7 利妥昔单抗(rituximab)
利妥昔单抗是针对B细胞表面CD20的单克隆抗体,主要通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用和凋亡机制导致B细胞减少。DaCunha等[25]对1例PG患者应用利妥昔单抗单药治疗,该患者既往应用糖皮质激素、多种免疫抑制剂、IVIG、抗生素、英夫利昔单抗、阿达木单抗、阿普米司特均无效。给予该患者每周600 mg利妥昔单抗静脉滴注,3个月后病情明显改善,6个月后皮损完全愈合,继续维持治疗10个月未复发。但更多报告显示利妥昔单抗可诱发PG,且流行病学调查显示该药与PG发病相关[26]。所以,一般不推荐该药用于PG的治疗。
2.3.8 维多珠单抗(vedolizumab)
维多珠单抗是一种抗人α4β7整合素的人源化单克隆抗体(IgG1κ亚类),适用于传统治疗或TNFα抑制剂疗效不佳的中度至重度活动性溃疡性结肠炎及克罗恩病的成年患者。Groudan等[27]报道1例合并克罗恩病且英夫利昔单抗、阿达木单抗疗效不佳的PG患者,于第 0、2、6 和 14 周静脉注射300mg维多珠单抗,随后每8周300 mg。两次给药后其腿部 PG 基本痊愈;四次给药后其手术造口周围、面部和腿部 PG 均不活跃。维持治疗3年皮损未复发。亦有研究表明,使用维多珠单抗治疗克罗恩病、溃疡性结肠炎可诱发PG。
2.4 JAK抑制剂
托法替布(tofacitinib)是国际首个获批的JAK抑制剂,对JAK1、JAK2和JAK3均有抑制作用,主要抑制JAK 1/3二聚体介导的IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-15、IL-21、IFN-α及IFN-γ等细胞因子下游信号的传导。Orfaly等[28]介绍了10例既往系统用药疗效不佳的PG患者,其中8例患者皮损位于腿部,其余2例位于手术造口周围,7例合并炎症性肠病。这些患者托法替布用量大多为每天10 mg或11 mg, 4例患者溃疡完全愈合,其余6例临床症状明显改善。
巴瑞替尼(Baricitinib)主要通过抑制JAK1/JAK2发挥作用。Scheinberg等[29]报告2例PG患者应用该药治疗。其中1例为有肺结核既往史及稳定期的IgA多发性骨髓瘤的71岁女性,每日应用4 mg巴瑞替尼,1周后无新发皮损,5周后溃疡面愈合。另外1例为伴类风湿性关节炎的59岁女性,每日应用4 mg巴瑞替尼,3个月后溃疡愈合。
芦可替尼(Ruxolitinib)为JAK1/JAK2选择性抑制剂,可下调JAK1介导的促炎细胞因子,调节JAK2相关促红细胞生成及免疫细胞活化功能,还可通过抑制JAK-STAT通路调节下游细胞的增殖。主要用于治疗骨髓纤维化等骨髓增殖性疾病。Nasifoglu等[30]报道了一例伴真性红细胞增多症和骨髓纤维化的61岁女性PG患者,既往应用泼尼松龙、硫唑嘌呤、环孢素、吗替麦考酚酯、IVIG及阿那白滞素等均疗效不佳,基因检测显示JAK2基因外显子12突变,应用芦可替尼10周后皮损基本愈合,继续应用该药4年,皮损持续愈合。
3、小结
PG的确切发病机制尚不十分清楚,亦无统一的治疗规范。糖皮质激素、免疫抑制剂等传统药物仅对部分患者有效。针对发病过程中一些重要细胞因子及相关信号通路的生物制剂和小分子靶向药逐渐应用于PG治疗。生物制剂与传统系统治疗相比似乎具有更高的治疗应答,已有越来越多的证据支持生物制剂,尤其TNF-α抑制剂,为该病的一线治疗。既往JAK抑制剂用于传统药物和生物制剂无效的难治性PG患者亦取得了一定的疗效。文献中生物制剂和小分子靶向药物治疗PG的用法用量多数采用了其说明书中规定的其他适应症的标准用法,其单独应用或与其他药物联合应用治疗PG的安全性、有效性、用法用量、用药时间仍有待于进一步的探索。
基金资助:山东省医药卫生科技发展计划项目(编号:202004120466);济南市临床医学科技创新计划(编号:202134012);
文章来源:焦雨竹,杨青.坏疽性脓皮病治疗进展[J].中国麻风皮肤病杂志,2024,40(03):216-220.
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