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研究苯乙基间苯二酚应用的进展

2020-05-30 1483 上传者：管理员

摘要：苯乙基间苯二酚是一种强效的酪氨酸酶抑制剂,并且具有较强的抗氧化能力,于2012年被美国国家食品药品监督管理局正式批准作为化妆品原料使用。本文将苯乙基间苯二酚的理化性质、生理活性及作用机制、研究应用进展、安全性等作一归纳概述,为其临床应用提供参考。

关键词：
抗氧化
皮肤护理
苯乙基间苯二酚
酪氨酸酶抑制剂
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苯乙基间苯二酚,又名SymWhite®377,是德国科研人员将一种来源于欧洲赤松松塔中的天然美白成分——银松素,进行化学改造后,筛选出的新型高效的美白活性物质。苯乙基间苯二酚能有效抑制酪氨酸酶活性,是曲酸的22倍[1],同时,苯乙基间苯二酚具有较强的抗氧化能力,利于黑色素的消退,于2012年被美国国家食品药品监督管理局(CFDA)正式批准作为化妆品原料使用[2,3]。本文将苯乙基间苯二酚的理化性质、生理活性及作用机制、研究应用进展、安全性等作一归纳概述。

1、理化性质

苯乙基间苯二酚的化学名为4-(1-苯乙基)-1,3-苯二酚,分子量214.26,为白色或米黄色粉末,熔点75℃～79℃,常温下微溶于水,易溶于丙二醇及极性油脂,结构类似于酪氨酸,同时具有类似氢醌的双酚结构。苯乙基间苯二酚在光照下不稳定,且容易与金属离子螯合,限制了其在化妆品领域的应用。2014年,Fan等[4]将苯乙基间苯二酚负载在纳米结构脂质载体(NLC)中,解决了其难溶于水的问题并提高了它的稳定性,使其在化妆品领域得以广泛应用;2019年,Köpke等[5]应用新型的智能脂质载体负载苯乙基间苯二酚,进一步提高了它的稳定性,延缓了其降解。

2、生理活性及作用机制

人类的皮肤常暴露在紫外线辐射、氧化等外部压力下,为了应对这些压力,皮肤合成黑色素以减少损害。黑素生成是一个复杂的过程,在这一过程中,有三种酶对黑素的形成有着重要的调节作用,包括酪氨酸酶(TYR)、酪氨酸酶相关蛋白-1(TRP-1)和酪氨酸酶相关蛋白-2(TRP-2),TRP-1和TRP-2可以增加TYR的活性[6]。酪氨酸酶兼具酪氨酸羟化酶活性(催化酪氨酸→多巴)和多巴氧化酶活性(催化多巴→多巴醌),是黑色素细胞合成黑素的限速酶,因此酪氨酸酶活性的下调对抑制黑素的形成至关重要[7]。

然而,皮肤中黑素的过度产生会引起黄褐斑、晒斑和炎症后色素沉着等问题[8],严重影响美观。苯乙基间苯二酚能够有效抑制酪氨酸酶的活性,但其机制目前尚未明确。

2.1对小眼畸形相关转录因子及其信号通路的影响

小眼畸形相关转录因子(MITF)是黑素合成过程中最重要的转录因子,MITF蛋白可以通过调控TYR基因家族来控制黑色素细胞的生存和分化以及黑素的合成[9]。刘园园等[10]通过研究苯乙基间苯二酚对紫外线诱导的人皮肤黑素细胞氧化模型损伤的保护作用,观察苯乙基间苯二酚作用后酪氨酸酶与蛋白含量的变化、黑素和优黑素的变化,发现苯乙基间苯二酚能够有效地抑制黑素和优黑素的生成。他们认为苯乙基间苯二酚是通过下调MITF蛋白及其下游的酪氨酸酶相关蛋白TRP1和TRP2的表达来降低黑素的生成。

Kang等[11]使用B16F10小鼠黑素瘤细胞和人表皮黑色素细胞,采用体外实验的方式,研究了苯乙基间苯二酚作用后细胞黑素含量、酪氨酸酶活性以及丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)的变化。在MAPKs中,活化的p44/42MAPK能够促进MITF磷酸化,抑制MITF蛋白的表达,进而抑制酪氨酸酶的活性。实验发现,苯乙基间苯二酚能够诱导p44/42MAPK及其上游基因Src、MEK1/2的磷酸化,抑制MITF蛋白表达,下调酪氨酸酶和TRP-2的表达来抑制黑素生成。然而,实验发现TRP-1的mRNA水平及蛋白表达水平未见明显降低,这可能与苯乙基间苯二酚选择性作用于TRP-2有关。

2.2对酪氨酸酶直接作用

郝谜谜等[12]采用药物替代法,以L-酪氨酸和L-多巴为底物,分别阻断黑素生成过程中的酶催化和非酶催化两个阶段,发现苯乙基间苯二酚对酶催化反应有抑制作用,而对非酶催化的反应无作用。并且这种抑制作用是通过与酪氨酸酶活性中心的META:280形成氢键实现的,属于非竞争性抑制。

2.3抗氧化作用

黑素的生成需要酪氨酸酶及氧自由基的参与,因此清除过量的氧自由基也能起到抑制黑素生成的作用。氧化相关的蛋白核因子E2相关转录因子2(Nrf2)是一种介导氧化应激的转录因子,刘园园等[10]认为低、中浓度的苯乙基间苯二酚可能是通过将Nrf2转移至细胞核而发挥作用;而高浓度的苯乙基间苯二酚可能通过将大量的Nrf2转移至细胞核内,发动负反馈调节,使Nrf2蛋白表达降低,进而使NADP(H)醌氧化还原酶1(NQO1)表达降低从而发挥作用。

3、研究应用进展

2011年Gold等[13]评估了一种由甘油磷酸二钠、L-亮氨酸、苯乙基间苯二酚和十一烷基苯丙氨酸等四种物质组成的水包油亮肤乳的作用。甘油磷酸二钠是一种钙离子调节剂,可以调节L-苯丙氨酸形成L-酪氨酸和黑素体转移的过程,降低黑色素细胞对L-苯丙氨酸的吸收和L-酪氨酸的生成,限制黑素小体的转移。L-亮氨酸是一种必需氨基酸,可以竞争性抑制黑色素细胞摄取酪氨酸,减少黑素的产生。十一烷基苯丙氨酸是一种α-促黑素细胞刺激激素(α-MSH)拮抗剂,可有效减少黑素的生成。20名轻至中度黄褐斑的女性参与了试验。经过1个月的洗脱期后,受试者们每天应用2次防晒霜和亮肤乳,12周后,黄褐斑的面积平均较前降低了43%,且表现出比较好的耐受性。2013年,再次对80名女性受试者进行了试验,结果显示12周后黄褐斑的严重程度平均下降了32%,其中57%的受试者中度改善,17%没有改善,3%在治疗后恶化。他们认为,该复合制剂与防晒霜一起使用时,可以替代氢醌霜的作用,可用于维护和辅助皮肤的护理或增白[14]。

Sorg等[15]将维甲酸(视黄醇)、新型酚类(苯乙基间苯二酚)和还原剂(δ-生育酚-β-d-吡喃葡萄糖苷)混合制成一种新型的脱色剂,在小鼠的角质形成细胞和重建表皮的三维模型中评价这些药物的耐受性和脱色特性。实验发现这三种药剂的组合能有效降低黑素的含量和活性黑色素细胞的密度,视黄醇和苯乙基间苯二酚可降低重建表皮的组织活力,但加入δ-生育酚-β-D-吡喃葡萄糖苷可防止这种细胞毒性。他们认为,通过不同机制发挥作用的各种物质联合应用,可以中和每种化合物的毒性,同时能增强黑素的抑制能力。Cameli等[16]对20名晒斑受试者进行了体内试验。受试者每天涂抹该试剂,12周后图像分析和共聚焦激光反射显微镜(RCM)显示,与基线和对照组相比,使用脱色剂组的受试者色素沉着明显减少,而红斑指数无明显差异。在治疗随访期间,用RCM检测到表皮色素沉着和色素角质形成细胞显著减少,说明此种脱色剂可以安全、有效的抑制黑素的形成。

有学者[17]通过体外酪氨酸酶活性抑制评价以及豚鼠皮肤有色斑块照射紫外模型试验评价了以烟酰胺和熊果叶提取物为基础配方,与分别添加姜黄素和苯乙基间苯二酚的不同化妆品进行对比。烟酰胺通过影响黑色素细胞与角质形成细胞间通讯来抑制黑素小体由黑色素细胞向角质形成细胞的转运,从而下调黑素合成。熊果叶中的熊果苷可抑制细胞增殖和黑素合成,可能与损伤细胞膜有关,其含有的酚基则是酪氨酸酶的有效抑制剂,可以有效抑制酪氨酸酶的生物活性,限制细胞内黑素的形成,起到美白的效果。姜黄素可能通过调控黑色素细胞酪氨酸酶活性来抑制黑素的产生[18]。试验证实了姜黄素和苯乙基间苯二酚能够有效抑制酪氨酸酶活性,同时苯乙基间苯二酚应用于化妆品配方中的美白效果最为显著[19]。赵仕芝[20]制备了负载四氢姜黄素和苯乙基间苯二酚复合美白剂脂质纳米粒并对其进行了美白性能评估。研究结果表明,制备的复合美白纳米结构脂质载体具有较好的理化稳定性。将所制备的复合美白剂纳米结构脂质载体应用于美白护肤膏霜中,采用随机、双盲、对照的测试方法,研究了该美白护肤膏霜对紫外线诱导产生的色素沉着的影响。实验证明,该产品能够明显改善皮肤色素沉着,有较好的美白效果。

4、安全性

苯乙基间苯二酚常被用作护肤品、美发产品和化妆品中的增亮剂,它能减少色素沉着,用于提亮皮肤,并且有着较高的安全性。Gold等[13,14]先后对100名黄褐斑患者进行了体内试验,受试者们在使用含有苯乙基间苯二酚亮肤乳12周后,都表现出了良好的耐受性。自2000年以来,仍有3例因使用含有苯乙基间苯二酚的护肤品而导致过敏的病例报告[21,22]。苯乙基间苯二酚在化妆品中的推荐含量为1%～3%,小于此量对皮肤中酪氨酸酶的催化活性的抑制作用较弱,增白作用不明显,大于此含量可能产生细胞毒性。因此,在化妆品配方中标明苯乙基间苯二酚的存在及浓度是至关重要的。

5、讨论

综上所述,苯乙基间苯二酚通过抑制酪氨酸酶的活性,能够有效减少黑素的产生,且有着较高的安全性,通过应用脂质载体,可以提高其稳定性。随着人们对其研究的不断深入,苯乙基间苯二酚作为一种高效美白剂具有越来越重要的地位,有着广阔的发展前景。

参考文献：

[9]杨鹏欣,刘蕾,马来记,等.黑素合成相关MITF基因及其表达研究概况[J].日用化学工业,2017,47(1):46-51.

[10]刘园园,李欣,靳佳慧,等.苯乙基间苯二酚对UVB诱导的人皮肤黑素细胞氧化模型损伤的保护作用及其机制[J].中国皮肤性病学杂志,2018,32(10):1107-1112.

[12]郝谜谜,王艳,刘园园,等.苯乙基间苯二酚抑制黑色素形成的机理研究[J].日用化学工业,2018,48(5):293-298.

[17]朱静,张汝芝,李洪洲,等.烟酰胺对角质形成细胞吞噬黑素体抑制的实验观察[J].中国皮肤性病学杂志,2014,28(11):1117-1120.

[18]林茂,卢珊珊,齐晓怡,等.姜黄素对正常人表皮黑素细胞黑素生成的影响[J].中国中西医结合皮肤性病学杂志,2011,10(1):5-7.

[19]周丹丹,贺立平,刘婷婷,等.不同配方化妆品对皮肤美白作用的初步研究[J].香料香精化妆品,2016,2(1):45-49.

[20]赵仕芝.复合美白剂脂质纳米粒的制备及美白性能评估[D].东南大学,2017.

于承仟,徐学刚,李远宏.苯乙基间苯二酚的研究应用进展[J].中国皮肤性病学杂志,2020,34(06):692-695.

基金:中国国家重点研究开发计划(No.2016YFC0901504);111项目(D18011).